2024合成生物学：高速成长的医疗健康应用市场

1 发展合成生物学意义重大

1.1 合成生物学是生物制造重要的平台技术

合成生物学是一个多学科交叉的研究领域，旨在整合生命科学、工程学、物理学与化学等学科，通过设计和建造新的生物元件、功能和系统，以构建在自然界中并不存在的可控方式、生物逻辑和生产系统。美国国会研究服务局于2022年发布的《合成/工程生物学：国会议题》报告中指出，合成生物学作为平台技术，在生物制造中发挥着至关重要的作用。生物制造利用生物系统生产重要的生物分子，应用于农业、食品、材料、能源和制药等诸多行业，根据麦肯锡预测，未来全球60%的物质生产可通过生物制造方式实现，合成生物学在其中可以作为基础技术，用来开发其他应用程序或生产工艺。

狭义的合成生物学包括“自上而下“和“自下而上“两大方向。“自上而下”指将全新功能引入活细胞等生命体或生物；“自下而上”则是在体外合成全新生命系统。广义的合成生物学还包括任何对生命有机体关键要素的创新应用，如酶催化合成、无细胞合成、DNA存储等。与传统路径相比，合成生物学与可持续发展的理念相契合,并且在生产过程所需的反应条件更为温和，产业链条更短、更加高效，整体具备一定的安全性。

此外，合成生物学可以高效利用原来不能利用的生物质资源，合成原来不能生物合成、或者原来生物合成效率很低的产品，不断突破自然生物体合成功能与范围的局限。

加拿大的科研人员2021年9月发表的题为“下一代合成生物学的新兴监管挑战”综述指出，尽管合成生物学已经取得一定的成就，目前的方法仍然受限于对现有生命系统“自上而下”的重编程，需要克服这些限制才能充分发挥合成生物的潜力。而“自下而上”设计的类生命系统能够在活细胞外（即无细胞合成生物学）发挥作用。无细胞系统作为一种替代方案，提供了超越活细胞限制的类似生命功能。与基于细胞的方法相比，无细胞系统不受限于现有微生物，更有利于发挥主观能动性，创造新的“生命体”。由于较少受到实验条件的限制，无细胞系统能够实现快速的“设计-构建-测试-学习”的循环周期。Surto Biopharma使用无细胞合成平台生产ADC，生产含有非天然氨基酸的蛋白质，并将其与其它小分子进行偶联。凯莱英则将无细胞合成体系应用于高通量酶筛选，在少量酶（如200个酶）制备方面，预计可节约50%的人工和节约90%的时间。

1.2 设计-构建-测试-学习（DBTL）循环在生产过程中持续迭代

从合成生物学的解决路线方案角度分析，其体外路线主要采用酶法工艺，过程涉及到酶设计与改造、多酶级联催化、无细胞/类生命系统在体外实现生物合成；而其体内路线采用生物发酵，涉及代谢通路改造，细胞工厂合成目标产物，后续涉及提取纯化等。

底盘细胞在合成生物学中扮演着非常重要的角色，它们是合成生物学研究和应用的基础。通过对底盘细胞的精准调控和优化，可以提高生产效率，实现更可持续和环保的生物技术解决方案。常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。

合成生物学围绕DBTL循环（Design-Build-Test-Learn），通过持续迭代，逐步提高微生物的性能，从而优化微生物的代谢途径，设计出更有效的基因装置，获得理想的人工菌株，以期达到更高的生产效率和更优质的最终产品。设计（Design）是合成生物学DBTL策略的基础，指遵循一定的规则，利用现有的标准化生物元件对基因、代谢通路或基因组进行设计；构建（Build）阶段旨在利用标准元件库和基因工程技术，构建出新的菌株，包括DNA合成、大片段组装以及基因编辑。

测试（Test）阶段通过分析测试基因构建体或经改良的生物体性能，对目标参数进行评估，因为无论是酶、单个生物元件，还是逻辑线路及模块化的代谢途径，在设计后，都会存在大量的突变体或目标候选物。学习（Learn）阶段则使用软件和/或机器学习分析数据，对模型进行优化，以提高菌株的性能，为下一个循环改进设计提供指导，过程中涉及数据收集整合、数据分析、结果可视化和建模分析等。这些分析结果将反馈到新的设计中，通过不断迭代获得性能优异的菌株，再结合发酵工程技术，利用淀粉等发酵底物进行发酵，并通过分离纯化过程，最终获得所需的目标产物。

与海外相比，中国的发酵能力更强、供应链更完整。美国基础研究比中国出现早，也相对较强，表现在菌种设计的通量高，细胞工厂构建的迭代快。而中国的供应链则相对完整，同时拥有一个需求大且支付能力强的广阔市场。特别地，中国是全球发酵大国，并且新技术、新产品商业化速度较快。展开看，就生产过程中的DBTL循环而言，其中的设计和构建环节中外已经处于同步发展阶段，“卡脖子”风险较小，真迈生物、齐碳科技、金斯瑞生物科技、辉大基因等在该领域有所布局。而在测试阶段，中外相比仍有一些差距；在学习阶段，行业整体仍在发展的早期，中外差距有望不断缩小。

1.3 技术革新驱动合成生物学行业发展

合成生物学自2000年左右诞生以来，经历了四个重要的发展阶段。2000-2003年是合成生物学的创建时期，研究者们开发出多种具有领域特征的研究手段和理论，这个时期的典型成果是在大肠杆菌中实现青蒿素前体途径的工程化。2004年至2007年是合成生物学的扩张和发展期，合成生物学概念迅速推广，该领域第一个国际性会议“合成生物学1.0”大会于2004年成功举办，合成生物学领域知名赛事iGEM竞赛也在该年首次举行。技术研发上从转录调控扩展到转录后和翻译调控，2006年利用工程菌首次侵入癌细胞，成为工程化活体疗法的先驱。2008年至2013年，合成生物学迎来了创新和应用转化期，底层技术效率的大幅提升，推动了合成生物学技术开发和应用的不断拓展。

2009年和2012年转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）和成簇规律间隔短回文重复序列及其相关蛋白基因（CRISPR/Cas）技术的相继问世，基因编辑技术效率大幅提升，从而进一步推动了合成生物学领域向前迈进。在代谢工程领域，2008年利用大肠杆菌中氨基酸的代谢产物成功生产了生物燃料。2013年，Amyris公司利用酵母菌株成功商业化生产青蒿素。自2014年以后，随着生物大数据的开源应用与生物工程化平台相结合，合成生物学进入了一个新的发展阶段。合成生物学的“设计-构建-测试”循环逐步扩展至“设计-构建-测试-学习”循环。同时，“半导体合成生物学”、“工程生物学”等新理念或学科的提出，为合成生物学的发展注入了新的活力。

合成生物学的三大基础使能技术——基因测序（“读”）、基因编辑（“改”）和基因合成（“写”）的快速发展及其所带来的成本下降是推动合成生物学行业发展的重要驱动因素。在过去的几十年里，DNA测序技术取得了飞速的发展，从最初的Sanger测序技术逐步演进到第二代和第三代测序技术，较大地提高了我们解读基因组序列的能力。基因合成技术方面，成熟的柱式合成法存在依赖于危险试剂和溶剂，效率和通量低，成本较高的问题。而超高通量芯片合成技术，以芯片作为DNA合成的载体，能够在一次操作中合成超过十万条寡核苷酸，成本相对于柱式合成法大幅下降。

迄今，基因编辑技术已经历了从锌指蛋白技术（ZFP）到转录激活因子样效应物核酸酶技术（TALEN），再到成簇规律间隔短回文重复序列及其相关蛋白基因技术（CRISPR/Cas）三代技术的革新。其中，第三代技术中的CRISPR/Cas9系统采用RNA-DNA识别机制，能够广泛地选择切割位点，基因编辑效率显著提高。

底层技术的成本不断下降也是驱动合成生物学行业发展的关键因素。人类基因组测序完成以后，基因测序的成本急剧下降，下降速度超过摩尔定律。根据NIH数据，2020年人类全基因组测序的成本已由2007年时的100万美元，降低到1000美元以下。目前，华大智造推出的超高通量基因测序仪T20，已将单人全基因测序成本降低至100美元以内。同样地，基因合成成本也大幅下降，由2000年前的约1美元/bp降低至2020年的0.001美元/bp以下。

2 合成生物学具有广阔市场，上游与下游产值占比高

2.1 合成生物学行业正在经历高速成长，五年复合增速约28%

合成生物学市场潜力较大，正在经历高速成长。根据BCCResearch统计，2021年全球合成生物学市场规模约为95亿美元，预计2026年达到332亿美元，对应2021-2026年五年复合增速约为28%，技术革新与政策支持促进合成生物学行业发展，行业前景广阔。合成生物学可以应用于医疗健康、食品饮料、化工产业等多个领域，其中医疗健康是第一大应用市场。2021年医疗健康合成生物学市场规模为32.2亿美元，预计2026将达到69亿美元，对应5年复合增速约为16%，龙头公司具有先发优势，增速有望超过行业平均。

目前合成生物学市场主要由欧美主导，从市场规模来看，首先是北美市场、其次是欧洲市场，亚太则是全球第三大市场。2021年北美、欧洲、亚太地区和世界主要其他地区（ROW）合成生物学市场规模为56.8亿美元、23.4亿美元、12.1亿美元和2.9亿美元，分别占比60%、25%、13%和3%。

2.2 发展合成生物学具有重要战略意义，多国纷纷出台政策支持

发展合成生物学具有节能减排、有利于保障供应链安全、颠覆全球供给格局等重要战略和商业意义。首先，发展合成生物学可以促进替代化石原料，达到节能减排的效果。根据世界资源研究所的统计，全球二氧化碳排放的主要来源是化石燃料的燃烧，占碳排放总量的75.6%。

为了实现《巴黎协定》中要求的2050年全球净零碳排放的目标，需要减少对化石能源的投资。在原料端，我们可以使用清洁的生物质或二氧化碳作为碳源，以替代传统的高污染化石原料；在生产端，可以采用高效的体外生物催化体系统或细胞工厂，以替代传统的多步化学反应过程。

此外，发展替代性生物燃料也有利于减少石油价格波动的影响。例如，第二次海湾战争引发了原油价格的上涨，美国政府为了应对这一问题，推出了一系列生物产业的补贴措施，旨在激励企业利用合成生物学技术，开发出能够替代石油的生物能源。与石油化工路线相比，目前生物制造产品平均节能减排30%至50%，这一比例预计未来有望提高到50%-70%。其次，发展合成生物药也有助于保障供应链安全，打破原料或产品的进口依赖。华恒生物作为全球首家采用发酵法生产丙氨酸的企业，成功地打破了传统生产路线对石油基原料的依赖。凯赛生物建立了全球代表性的合成生物学长链二元酸生产平台，有效地打破了国内以往对长链二元酸全部依赖进口的局面，增强了国内产业的自给自足能力，并提升了国家在全球生物制造领域的竞争力。

第三，发展合成生物学，有望推动行业集中度提升，在全球形成产业竞争力。例如，华熙生物通过对于发酵种子的培养及产量优化，其玻尿酸产率从成立之初的不足3g/L，发展到现在的12-14g/L，远超国际平均水平，其玻尿酸市占率提升至40%以上。类似的，通过技术改进巨子生物和锦波生物在重组胶原蛋白领域全球供给份额超过95%。凯赛生物在全球长链二元酸市场中的供给份额超过80%，打破了中国以往对此类原料的进口依赖。华恒生物作为全球首家采用发酵法生产丙氨酸的企业，其全球供给份额超过50%。基于合成生物学重要的战略意义，全球多个国家推出鼓励合成生物学的政策。美国农业部（USDA）从2006年开始支持合成生物学研究，随后其他机构如国家科学基金会（NSF）、国立卫生研究院（NIH）、能源部（DOE）、国防部（DOD）等也加入支持。

2019-2021年，美国工程生物学研究联盟（EBRC）相继发布《工程生物学：下一代生物经济的研究路线图》、《微生物组工程：下一代生物经济研究路线图》、《工程生物学与材料科学：跨学科创新研究路线图》等。英国也是较早关注合成生物学的国家之一。2009年英国皇家工程院（RAE）发布了《合成生物学：范围、应用和启示》报告，强调国家战略规划的重要性。2012年，英国商业、创新与技能部（BIS）发布《英国合成生物学路线图》，提出了基础科学与工程、负责任的研发与创新、用于商业的技术、应用与市场、国际合作5个核心主题。2016年，BIS支持成立的合成生物学领导理事会（SBLC）又推出“英国合成生物学战略计划”，提出了2030年实现英国合成生物学上百亿欧元市场的目标。此外，德国、法国、日本、澳大利亚等发达国家在合成生物学方面也在积极布局，纷纷发布支持性政策，推动行业发展。

国家层面与多地地方政府也陆续出台合成生物学产业支持政策。2022年5月，国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》，多次提及合成生物学，覆盖医疗健康、食品消费两大领域。此外，2024年3月，国务院总理李强在十四届全国人民代表大会第二次会议上的政府工作报告中指出：2024年要加快发展“新质生产力”，积极打造生物制造、商业航天、低空经济等产业作为经济新增长引擎。北京、江苏、深圳、上海、重庆等多地政府陆续出台支持合成生物学产业发展的配套政策。

在国家大力支持下，合成生物学研发热情高涨，科研项目数量不断攀升。2010年，国家重点基础研究发展计划（“973计划”）首个合成生物学项目启动，至2015年连续支持了10个项目，为我国合成生物学的发展奠定了重要基础。2018年，国家重点研发计划“合成生物学”专项正式发布，重点方向围绕医药健康、环境与能源、农业与食品、工程材料等。报名iGEM（国际基因工程机器大赛）赛事的人数也在节节攀升。iGEM是一个在合成生物学领域备受瞩目的年度竞赛，它为全球的本科生、研究生和高中生提供了一个展示才华和创新思维的平台。参赛者们运用BioBricks这一标准化的生物元件库，设计并构建各种基因工程系统。竞赛项目覆盖了广泛的应用领域，从简单的生物电路设计到复杂的农业解决方案，再到环境保护等全球性问题。

iGEM始于2003年，由麻省理工学院（MIT）发起，参赛队伍从2004年的5支队伍增加至2021年的350支队伍。许多参赛的学生在毕业后进入该领域工作，甚至成立公司，例如美国生物技术公司Ginkgo Bioworks的创始人汤姆·奈特（Tom Knight），同时也是iGEM的创始人之一。

2.3 上游使能技术和产品以及下游终端产品在价值链中产值占比高

合成生物学产业链可分为上、中、下游三个环节。上游聚焦使能技术的开发，包括读-写-编-学、自动化/高通量化和生物制造等，关注底层技术革新以及研发上的降本增效，包括测序、DNA合成、DNA拼接、基因编辑、定向进化、设备自动化/高通量化、虚拟测试、AI赋能等。中游是对生物系统及生物体进行设计、改造的技术平台，核心在于路径开发，合成路线的选择以及技术上的跑通，例如底盘细胞选择及改造、培养条件优化、纯化方法开发等。

中游企业与下游企业相比，更强调技术平台的通用性，具备潜在CRO属性。下游则侧重应用开发和产品落地，核心技术则在于大规模生产的成本、批间差及良品率等的把控，涵盖医药、能源、化工、农业、消费品等诸多行业。其中，在医药行业中合成生物学可应用的领域众多，包括细胞免疫疗法、RNA药物、基因编辑疗法等创新疗法，以及体外检测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等多个细分赛道。与中游企业相比，下游企业更强调应用领域的聚焦、产品的精细打磨及商业化放量。中下游企业之间并无明确界限，现阶段行业整体尚处在产业发展早期，不少生物技术公司实质上为中下游一体化布局。

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