2024多发性骨髓瘤BCMA靶向疗法行业报告：市场与前景分析

1.1 多发性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球年新发患者超30万人

多发性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球年新发患者超30万人

据MMRF，多发性骨髓癌是第二大血液癌症，5年生存率为59.8%。

据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌30万例，全球多发性骨髓癌死亡患者18.5万例；我国新发多发性骨髓癌患者3万例，我国发病率为2.1人/10万人；我国多发性骨髓癌死亡患者1.9万例，我国死亡率为1.3人/10万人；美国新发多发性骨髓癌患者3.2万例，美国发病率为9.7人/10万人；美国多发性骨髓癌死亡患者1.3万例，美国死亡率为3.9人/10万人;欧洲新发多发性骨髓癌患者5万例，欧洲发病率为11.2人/10万人；欧洲多发性骨髓癌死亡患者3.2万例，欧洲死亡率为7.1人/10万人。

1.2 多发性骨髓瘤的病因及病理机制

多发性骨髓瘤病因及发病机制

研究表明，多发性骨髓瘤的病因尚不明确，这种疾病可能与免疫系统衰退、某些职业、接触某些化学物质和暴露于辐射有关，但这些联系尚未得到证实。在大多数情况下，多发性骨髓瘤发生在没有已知风险因素的人身上。

多发性骨髓瘤的发病机制：B-Cell经过多种特定遗传损伤（特定染色体的获得或缺失以及Ig相关的染色体异位），在MGUS阶段发生13q缺失重叠、Ras突变、Myc过表达等事件导致致瘤性改变，骨髓瘤细胞向髓外发展则与NF-kappaB，17p缺失等事件相关。

多发性骨髓瘤病理机制表现于对骨、血液和肾脏的影响骨质流失是多发性骨髓瘤最常见的症状，85%的骨髓瘤患者都会出现骨质流失。骨髓瘤通过两种方式导致骨质流失：骨髓瘤细胞在骨髓中形成肿块，破坏周围骨骼的正常结构；骨髓瘤细胞分泌的物质会干扰骨骼修复和生长的正常过程。

越来越多的骨髓瘤细胞影响各类血细胞的生成：白细胞数量减少，增加感染风险；红细胞生成减少，导致贫血，影响凝血功能

肾脏，血液中M蛋白和钙的积累会使肾脏过度劳累，肾脏可能无法正常工作

1.3 多发性骨髓癌分期&分型

多发性骨髓癌的分期：R-ISS分期、ISS分期

多发性骨髓癌的分型：

依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型，双克隆型以及不分泌型。

根据轻链类型分为：κ型、λ型。

2.1 全球多发性骨髓瘤药物市场规模超200亿美元

全球多发性骨髓瘤药物市场规模超200亿美元

全球多发性骨髓瘤市场从2015年102.1亿美元快速增长至2021年262.3亿美元，增长来源主要为CD38单抗达雷妥尤单抗的快速放量。随着免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PIs）等传统药物面临“专利悬崖“和新药的替代，双抗和CAR-T等新药在后线市场的销售尚未形成规模，2022年开始全球市场规模开始小幅下滑，2023年下滑至225.2亿美元。

2.2 CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低

CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长

根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场以CD38单抗为主的靶向疗法占比高达46.4%，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和BCMA靶向疗法占比分别为42.4%、6.2%、4.5%，过去十年来CD38单抗销售额迅猛增长，免疫调节剂销售额逐渐萎缩，BCMA靶向疗法崭露头角但占比尚低。

根据PDB样本医院数据，2023年中国多发性骨髓瘤药物市场中，免疫调节剂和以CD38单抗为主的靶向疗法占比接近，分别为36.9%、36.4%，蛋白酶体抑制剂占比26.1%，BCMA靶向疗法上市产品尚仅有2款CAR-T药物。

2.2 CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低

中美多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗、来那度胺占比超60%

根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗占比高达43.3%，来那度胺、泊马度胺和卡非佐米占比分别为27.1%、15.3%、6.2%。根据PDB数据，2023年，中国多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗、来那度胺、多柔比星、伊沙佐米和硼替佐米分别占比33.9%、27.8%、12.4%、11.9%和9.1%。

2.3 BCMA靶向疗法在全球市场的占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长

2023年BCMA靶向疗法全球销售10.2亿美元，西达基奥仑赛表现亮眼

目前全球已有7款治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶点药物在2021-2023年之间上市，国内仅2款BCMACAR-T产品上市，据公司公告，BCMA靶向疗法全球销售从2021年2.8亿美元增长至2023年10.2亿美元，主要为西达基奥仑赛、艾基维仑赛贡献，尤其西达基奥仑赛虽然上市时间晚于艾基维仑赛，但2023年销售额已超过艾基维仑赛，2024年4月西达基奥仑赛二线MM适应症获批，是全球首个且 唯一获批多发性 骨髓瘤二线治 疗的CA R-T产品，有望加速放 量。

4.1 多发性骨髓瘤新药靶点主要围绕骨髓瘤细胞表面抗原，在研项目众多

免疫疗法用于新诊断MM（NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）的治疗取得了显著进展，被认为是克服免疫抑制性微环境并促进抗肿瘤免疫反应的有力工具，具有诱导免疫记忆以降低复发风险的独特潜力。直接靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法是当前MM治疗的快速发展领域，CD38、SLAMF7、GPRC5D和BCMA等靶点在恶性浆细胞表面高表达，已成为MM免疫治疗的热门靶点。

MM适应症CAR-T目前全球4款药物批准上市，III期临床1例，II期临床、I/II期临床和I期临床分别有20例、40例和127例。热门靶点为BCMA和CD19，在批准上市的4款药物与2例III期临床试验中的靶点均为BCMA，CD19虽然研发起始早，但相当部分已经inactive/Unknown。其他新靶点GPRC5D等值得关注。

MM适应症双抗目前全球3款药物批准上市，1款药物申请上市，III期临床2例，II期、I/II期和I期临床分别有1例、10例和15例；批准上市、申请上市以及III期临床药物靶点为5例CD3/BCMA，1例CD3/GPRC5D，CD3靶点在双抗研发中占比高达88.5%。

MM适应症ADC药物目前全球批准上市药物1款，为BCMAADC。II期临床、I/II期临床和I期临床分别有2例、4例和12例。超过一半的项目处于inactive状态。

MM适应症其他机制在研新药包含干细胞疗法、溶瘤病毒、RNAi疗法、核药等，其中干细胞疗法已有处于III期临床阶段项目，溶瘤病毒有处于II期临床阶段的项目。其他大多处于I期临床阶段、近半为inactive状态。

4.2 BCMA靶点百花齐放，GPRC5D等新兴靶点崭露头角

多发性骨髓瘤细胞通过细胞表面粘附分子与骨髓基质细胞（BMSC）和细胞外基质（ECM）结合，从而触发MM细胞在骨髓环境中的生长、存活、耐药和迁移。这些作用既归因于MM细胞-BMSC的直接结合，也归因于各种细胞因子的诱导，包括IL-6、胰岛素样生长因子I型（IGF-I）、血管内皮生长因子（VEGF）和基质细胞衍生生长因子（SDF）-1α。生长、耐药和迁移分别通过Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶、PI3K/Akt和蛋白激酶C信号级联介导。

配体与BCMA结合后，激活活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（NF-κβ）信号。BCMA的主要配体是：B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），它们主要由骨髓基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌的方式分泌。配体与BCMA结合后，MM细胞中多个生长和存活信号级联被激活，最常见的是活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（NF-κβ），这些途径通过调节细胞周期检查点导致MM细胞存活率增加。

BCMA靶向疗法的主要技术类型包括双抗、CAR-T和ADC。

BCMAADC与多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA结合后，ADC首先被内化，连接体在溶酶体或核内被水解，释放导致细胞死亡的有效载荷。

BCMACAR-T细胞上的BCMAscFv的外结构域与MM细胞表面的BCMA结合，导致CAR-T细胞的激活，释放细胞毒性细胞因子，导致MM细胞死亡。

双特异性T细胞参与者（BiTE）。含有BCMA-和CD3-scf v的双BiTE同时与CD3和BCMA结合，促进T细胞/MM细胞交联，随后CD4+/CD8+T细胞激活和分泌细胞毒性细胞因子，导致MM细胞死亡

BCMA靶点双抗、CAR-T和ADC的优劣势比较

CAR-T：优势在于拥有极强的应答率与一次性干预的治疗方式，劣势在于其高昂的制造成本、副作用以及需要持续监测；

双抗：优势在于现货属性以及CRS风险相对CAR-T较低，劣势在于其三重/五重难治的数据有限，需要持续用药治疗以及副作用；

ADCs：优势在于现货属性、有效的应答率以及无CRS，劣势在于其三重/五重难治患者的ORR和PFS不高、需要持续用药治疗以及副作用。

4.3 末线（≥3线）MM临床数据：ADC有效性

Blenrep（Belantamabmafodotin）2020年8月获FDA加速批准用于治疗先前经过四线治疗失败的多发性骨髓瘤（MM）患者。2022年11月，GSK宣布基于确证性III期临床DREAMM-3研究的失败，已应美国FDA的要求，启动了撤销Blenrep美国上市许可的程序。

DREAMM-3试验研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。结果显示：Blenrep组比对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。Blenrep组与对照组ORR分别为41%和36%，12个月DoR率分别为76.8%和48.4%，中位DoR未达到，安全性方面与此前报告一致。在这项临床研究中，GSK采用了无进展生存期(PFS)为替代性终点，但仍未达到研究终点。

R/RMM二线及后线治疗迎转折，Blenrep组合疗法与标准组合疗法相比，mPFS提高近两倍。2023年11月，GSK宣布Blenrep（Belantamabmafodotin）二线及之后治疗R/RMM的III期临床DREAMM-7试验的中期分析结果，mPFS36.6mvs13.4m（HR：0.41），OS趋势显示死亡风险降低了43%（HR：0.57）.

BCMA靶向治疗复发后，BCMA双抗、GPRC5DCAR-T/双抗的疗效更优。

在MajesTEC-1cohortC所报道，已经接受过BCMAADC或BCMACAR-T治疗后的复发患者中，使用Teclistamab的ORR分别为38%和45%。

Elranatamab的MagnetisMM-1研究中，有22%的受试者接受过BCMA靶向治疗，先前接受过BCMA靶向治疗的患者群体（7/13名患者）的ORR为54%。

GPRC5DCAR-T在已经接受过BCMA靶向治疗的人群显示了极佳的临床效果，ORR结果与总体人群无异。

GPRC5D双抗也取得了优异的数据。在MonumenTAL-1中，之前未接受BCMA靶向疗法患者的ORR为71.7%，之前已接受过BCMABsAb治疗或BCMACAR-T的患者的ORR为64.7%。Forimtamig治疗BCMA疗法耐药的患者实现55.6%的ORR。

4.4 二线治疗MM临床数据：有效性

西达基奥仑赛也成为全球首个且唯一获批多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品。2024年4月，FDA批准CARVYKTI®（西达基奥仑赛）用于治疗既往至少接受过一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD）且对来那度胺耐药）的RR/MM患者。

Blenrep组合疗法与标准组合疗法相比，mPFS提高近两倍。2023年11月，GSK宣布Blenrep（Belantamabmafodotin）二线及之后治疗R/RMM的III期临床DREAMM-7试验的中期分析结果，mPFS36.6mvs13.4m（HR：0.41），OS趋势显示死亡风险降低了43%（HR：0.57）。

西达基奥仑赛2L治疗MM适应症的≥3级CRS发生率相比于末线临床更高，其他安全性相较于末线临床较为一致。

Blenrep治疗的副作用主要为与眼部相关的副作用，通常是可逆的，可以通过调整剂量加以控制。因眼部相关的副作用导致治疗中断的比例较低（9%）。34%接受Blenrep联合疗法的患者出现了3级或以上眼部不良反应，主要包括视力模糊（22%）、干眼症（7%）、眼部刺激（5%）和视力障碍（5%）。82名患者（34%）在基线时至少一只眼睛的最佳矫正视力（BCVA）为20/25或更佳，但其双眼视力恶化至20/50或更差。在进行分析时，几乎所有这些患者（98%）的不良反应都已缓解。不良反应的中位缓解用时为22天。

4.5 一线治疗新诊断MM临床数据：安全性

BCMACAR-T伊基奥仑赛和CD19/BCMACAR-TGC012F的≥3级CRS和ICANS发生率均为0，暂未有导致死亡的TRAE发生，展现了优异的安全性。

GC012F是亘喜生物核心产品，2023年12月被AZ收购，总交易金额12亿美元。2023年12月，AZ宣布收购亘喜生物，对价包括约10亿美元现金（相当于每股ADS10美元）+或有价值权益（CVR）约2亿美元（相当于每股ADS1.5美元），CVR条件包括核心管线GC-012F在2028年底获得FDA的加速批准或在2029年底前获得完全批准，交易总金额高达12亿美元。

GC012F正是基于FasTCAR技术平台开发的核心产品，同时通过BCMA/CD19双靶点的结合，可以覆盖更多患者，并减少了逃逸复发风险。

FasTCAR保留了高比例的年轻态Tscm细胞，细胞干性的增强显著改善了CAR-T的持久性，同时可以用更低的剂量达到更好的治疗效果。也是因为如此，提高疗效的同时也显著地改善了安全性。横向比较，GC012F的剂量水平一般都是105级别，相较于其他的一些疗法，普遍都是106级别的给药剂量。