【国联证券】医药生物：前列腺癌专题系列（一）：国产AR抑制剂有望崛起，XDC赛道大单品赋能.pdf

2024-03-31

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1. 前列腺癌患者基数庞大 CRPC 治疗方案有限

1.1 PSA 辅助诊断的普及提升前列腺癌检出率新患

前列腺癌作为全球男性第二大常见癌症，2030 年新发病例数预计高达 181.5 万例。前列腺癌源于前列腺内的健康细胞发生变化，生长失控后发展为肿瘤，可能致癌的风险因素包括 BRCA1/BRCA2、HPC1/HPC2/HPCX 以及 CAPB 等遗传变化。美国前列腺癌 5 年总生存率高达 97.5%，中国仅 69.2%。局限期前列腺癌：前列腺癌的发病率和死亡率同年龄密切相关，大多数前列腺癌病例初诊时处于局限期，早期无症状且通常病程缓慢为惰性，晚期常表现为尿潴留和背痛。前列腺特异性抗原（PSA）作为前列腺组织表达的糖蛋白，通常可根据其检测的血浆水平（是否＞4 ng/mL）来判断前列腺癌的可能。全球范围内 PSA 辅助诊断的普及也使得前列腺癌检出率保持上升趋势。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年美国新发病例将高达 29.8 万例，中国高达 19.9 万例。

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）：伴随疾病进展及进行治疗，大约有 45%的局限性前列腺癌患者将进展到 mHSPC，该阶段对 ADT 治疗（雄激素剥夺疗法，包括药物去势和手术去势）仍然敏感。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年全球 mHSPC 新发病例数达 242.9 万例，其中美国 35.0 万例，中国 42.4 万例。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）：即患者的血清睾酮已达到去势水平（＜50ng/dL），包括局限性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）， CRPC 患者中位生存期不足 2 年。1）绝大部分 nmCRPC 会进展为 mCRPC；2）HSPC 在平均接受 ADT 治疗后 18-24 个月会进展至 CRPC。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年全球 mCRPC 新发病例数达 208 万例，其中美国 36.2 万例，中国 17.5 万例。

根据诺华在前列腺癌领域目标患者分布情况，针对 mHSPC，全球范围内一线治疗人数占比当年新发人数高达 90%，各个国家一线治疗人数占比基本保持在 90%左右；针对 mCRPC，全球范围内一线/二线治疗人数占比当年新发人数高达 88%/62%，其中，中国/美国一线人数占比分别为 89%/83%，二线人数占比分别为 54%/60%。

1.2 内分泌治疗&化疗占据主要市场，末线疗法欠缺

根据 NCCN 指南，M1 CSPC 患者通常采用 ADT 疗法联用阿比特龙（CYP17A1 抑制剂）/AR 抑制剂（达罗他胺、恩扎鲁按、阿帕他胺）/多西他赛（化疗药物）作为标准疗法；具备高危转移风险的 M0 CRPC 患者则通常采用 AR 抑制剂作为标准疗法；M1 CRPC 患者根据既往接受的新型内分泌治疗/化疗药物进行分层，可分别采用新型内分泌治疗、PARP 抑制剂、多西他赛/卡巴他赛作为标准疗法，后续还可以采用米托蒽醌、 K 药、镭-223、Lu-177-PSMA-617 等药物进行治疗。

根据 CSCO 指南，mHSPC 患者通常采用 ADT 疗法联用阿比特龙（CYP17A1 抑制剂） ±泼尼松/AR 抑制剂（达罗他胺、恩扎鲁按、阿帕他胺、比卡鲁胺）/多西他赛（化疗药物）/EBRT 作为标准疗法；具备高危转移风险的 nmCRPC 患者则通常采用 AR 抑制剂作为标准疗法；M1 CRPC 患者根据既往接受的新型内分泌治疗/化疗药物进行分层，可分别采用新型内分泌治疗、PARP 抑制剂、多西他赛、镭-223 作为标准疗法，后续还可以采用 K 药、Lu-177-PSMA-617 等药物进行治疗。

2. 广阔市场有望推动潜力大单品诞生

前列腺癌药物市场规模将保持快速增长。2024-2030 年，全球前列腺癌药物市场规模预计从 233 亿美元增长至 376 亿美元，CAGR 8.3%；中国前列腺癌药物市场规模预计从 155 亿元增长至 506 亿元，CAGR 21.8%。前列腺癌药物市场中，AR 抑制剂、PARP 抑制剂以及 PSMA 靶向放射性配体将作为市场规模扩张的主要支撑。根据 Nature Review 预计，2020-2029 年前列腺癌药物市场规模将从 112 亿美元增长至 301 亿美元，其中 AR 抑制剂增量达 111 亿美元， PARP 抑制剂增量 47 亿美元，PSMA 靶向放射性配体增量高达 11 亿美元。

全球范围内前列腺癌研发管线高达 1440 项，主要集中于 PSMA 靶向疗法、AR 抑制剂等。其中，CRPC 研发管线高达 709 项，CSPC 研发管线仅 76 项，神经内分泌前列腺癌研发管线达 19 项；CRPC 聚焦于 PSMA 靶向疗法、AR 抑制剂；CSPC 聚焦于 AR 抑制剂、PARP 抑制剂和 CYP17A1 抑制剂；神经内分泌前列腺癌聚焦于 DLL3 靶向疗法等。

2.1 国产第二代 AR 抑制剂有望崛起

前列腺癌是雄激素依赖性癌种，调节激素水平作为其重要治疗方法。针对去势敏感性前列腺癌，ADT 治疗包括药物去势和手术去势，药物去势包括 LHRH 激动剂和拮抗剂。其中，如果患者存在承重骨转移，应在第一次应用 LHRH 激动剂前使用一代抗雄激素药物≥7d，或与 LHRH 激动剂同时使用，从而避免/降低睾酮 “闪烁”效应，常用 LHRH 激动剂包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；LHRH 拮抗剂则能够快速降低睾酮，无睾酮“闪烁”效应，在骨转移患者中可显著降低肌肉骨骼事件发生，LHRH 拮抗剂包括地加瑞克。针对去势抵抗性前列腺癌，内分泌疗法包括雄激素生物合成抑制剂、雄激素受体抑制剂。其中，雄激素生物合成抑制剂主要以 CYP17A1 抑制剂阿比特龙为主，通过抑制雄激素制造过程中不可或缺的酶 CYP17 从而抑制雄性激素的产生，雄性激素受体抑制剂以 AR 抑制剂为主，通过抑制 AR 从而阻断细胞分子通路，包括氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕他胺以及达罗他胺等。 AR 抑制剂作为治疗前列腺癌的重要手段之一，全球市场规模保持快速增长。 2024-2030 年，全球前列腺癌 AR 抑制剂市场规模预计将从 133 亿美元增长至 212 亿美元，CAGR 8.1%；中国前列腺癌 AR 抑制剂市场规模预计将从 72 亿元增长至 239 亿元，CAGR 22.0%。

针对中美前列腺癌药物市场格局进行分析，中国 LHRH 药物占比超 60%，美国 AR 抑制剂占比近 60%。2021 年美国前列腺药物市场规模达 33.7 亿美元，为全球最大市场，AR 抑制剂恩杂鲁胺占比最大；而由于市场药物及用药差异等原因，2021 年中国前列腺癌药物市场规模约 13.4 亿美元，AR 抑制剂占比仅 11%，中国作为前列腺癌高增速潜力市场，伴随 AR 抑制剂加速放量，未来产品将有较大增量空间。

目前中美获批的 AR 抑制剂共 7 款，其中第一代 AR 抑制剂共 3 款，第二代 AR 抑制剂共 4 款。1989-1995 年，FDA 分别批准第一代 AR 抑制剂氟他胺、尼鲁米特以及比卡鲁胺首次上市，但因第一代 AR 抑制剂同 AR 结合能力较弱、治疗效果较差、治疗过程中诱发 AR 突变等原因逐渐被欧美淘汰；2012 年，第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺获 FDA 批准上市，其与 AR 结合能力强，能够克服第一代 AR 抑制剂突变导致的耐药性而逐渐得到广泛使用，2018 年以来，阿帕他胺、达罗他胺以及瑞维鲁胺陆续获批上市。

中国市场第二代 AR 抑制剂存在较大成长空间。AR 抑制剂恩扎卢胺在 2012 年经 FDA 获批用于治疗化疗失败后的 mCRPC，目前已获批的适应症还包括未经化疗的 mCRPC、nmCRPC 和 mHSPC，恩扎卢胺于 2019 年被 NMPA 批准用于治疗 mCRPC，2020 年进入国家医保乙类目录。2022 年恩扎卢胺（安斯泰来）全球销售额高达 54.3 亿美元，根据 PDB 数据库，2023 年恩扎卢胺（安斯泰来）中国全渠道销售额仅 3.1 亿元。

根据 CHART 临床试验，瑞维鲁胺片联合 ADT 疗法 vs 比卡鲁胺联合 ADT 疗法中，主要研究终点放射影像学无进展生存期（rPFS）、总生存期（OS）的期中分析结果达到方案预设的优效标准。瑞维鲁胺片是第二代 AR 抑制剂，相较于第一代 AR 抑制剂，具有更强的 AR 抑制作用，且无激动作用；相较于最早上市的二代 AR 抑制剂恩扎鲁胺，瑞维鲁胺中枢神经安全性更优。自 2022 年获 NMPA 批准上市，同年纳入国家医保乙类目录。

2.2 PARP 抑制剂适应症拓展带来销售增量

目前全球共 7 款 PARP 抑制剂获批，2020 年 FDA 分别批准奥拉帕利和鲁卡帕尼用于治疗 AR 抑制剂进展后的 mCRPC。其中奥拉帕利单药批准用于患有有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的患者（20-30%病例），鲁卡帕尼则被批准用于此前接受过化疗并患有有害 BRCA 突变的患者（约 12%病例）；2023 年，他拉唑帕利、尼拉帕利+醋酸阿比特龙在前列腺癌领域相继获批。

PARP 抑制剂针对前列腺癌有效性和安全性良好。针对 HRR+患者，尼拉帕利+阿比特龙+泼尼松 vs 安慰剂组：mrPFS(16.5m vs 13.7m)，ORR（59.7% vs 28.1%）；针对 BRCA1/2/ATM 突变患者，奥拉帕利 vs 恩扎鲁按/阿比特龙：mrPFS(7.4m vs 3.6m)， mOS（18.5m vs 15.1m）。

2.3 Pluvicto 有望成超百亿美元销售大单品

治疗性放射性药物由治疗性放射性核素和高亲和力、靶向肿瘤的载体分子组成。单克隆抗体、抗体衍生片段、肽和小分子经常被用作肿瘤靶向分子，主要靶向 PSMA、 KLK3、DLL3、CD46、CDCP1 以及 GRPR 等；Lu-177 则作为使用最广泛的放射性核素，此外可发射α粒子的 Ac-225 也在评估研究中。

2022年3月，FDA批准靶向PSMA的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）用于治疗mCRPC，同年 12 月该产品于欧洲获批。采用同种技术路径的 177Lu-PSMA 放射性疗法中， Curium、远大医药和礼来的产品临床进度靠前；此外，全球范围内针对 223Ra、13C 以及 131I 等不同放射性核素均有布局，主要靶点为 PSMA。

诺华 Pluvicto 自上市以来销售放量迅速，2022 年销售额达 2.71 亿美元，2023 年销售额高达 9.8 亿美元。2024 年及以后，诺华预计 RLT 年产能目标达到 25 万支，若单支定价为 4.79 万美元，Pluvicto 规划年产值将达到 120 亿美元，终端产品放量或将赋能 RDC 诊断治疗全产业链。

Pluvicto 临床数据优越，生存获益远高于标准治疗组。Pluvicto+标准治疗 vs 标准治疗：mPFS（8.7m vs 3.4m），mOS（15.3m vs 11.3m），安全性数据良好。

2.4 ADC 疗法为患者提供更多用药选择

前列腺癌领域的 ADC 疗法主要针对 B7-H3、Nectin-4、Trop-2 以及 PSMA 等靶点进行开发。其中 B7-H3 ADC 中，MacroGenics 研发进度最快，mCRPC 处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段；Nectin-4 ADC 中，EV 处于临床Ⅱ期阶段；Trop-2 ADC 中，Trodelvy、SKB264、DS-1062 针对 mCRPC 均已进入临床Ⅱ期阶段。此外，具备成药潜力的靶点还包括 PSMA、STEAP1、Tissue Factor 等。

ADC 为耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌末线患者提供更多用药选择。EV vs DS7300：mPFS（5.5m vs 4.8m），ORR（75% vs 25%），戈沙妥珠单抗 6 个月 rPFS 率为 45%，PSMA ADC PSA50达 14%。

考虑到 ADC 的作用机制与 RDC 存在互补，我们相信未来 ADC+RDC 的疗法也可以和 ADC+PD-(L)1 类似，通过联合用药冲击前列腺癌的前线疗法市场，为患者提供更多和更优的治疗选择。

3. 产业链具备前列腺癌大单品赋能逻辑的相关药企

3.1 恒瑞医药

创新药管线临床价值凸显，驱动收入增长。截至 2023H1，公司目前已有 13 款自研创新药、2 款合作引进创新药在国内获批上市。其中，瑞维鲁胺是中国首个自主研发的 AR 抑制剂，2022 年 6 月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症，同年纳入医保目录，未来有望持续爬坡贡献业绩增量。

3.2 海创药业

公司以 PROTAC 靶向蛋白降解和氘代技术等平台为基础，专注于癌症、代谢性疾病等具有重大市场潜力的治疗领域的创新药物研发。核心产品 HC-1119 提交了新药上市申请，较恩杂鲁胺具备有效性好、安全性好、病人依从性更好以及专利有效期更长等优势。HP518 公司是自主研发的新一代 AR 降解剂，能同时降解野生型 AR 和点突变型 AR，目前研究数据表明其具有以下优势：稳定性好；具有良好的口服生物利用度；降解 AR 活性高，DC50 达到 pmol 级；肿瘤组织暴露量高，成药性强。

3.3 百济神州

百济神州作为全球性的生物技术公司，同多家实力药企合作开发前列腺癌管线，产品布局丰富。其中已上市产品百泽安（替雷利珠单抗）和百汇泽（帕米帕利）均在前列腺癌领域拓展适应症，目前全球范围内已有多款 PARP 抑制剂在前列腺癌领域获批，百汇泽在前列腺癌领域已进入Ⅱ期临床阶段。

3.4 东诚药业

公司近年来重点打造从诊断用核药到治疗用核药的全产业链体系，全面布局诊疗一体化和精准医疗。氟[18F]思睿肽作为靶向 PSMA 的放射性体内诊断药物，同 PSMA 蛋白具有较高的特异性亲和力，可在 PSMA 高表达的肿瘤中高度浓聚，从而可以将氟 [18F]带至前列腺癌患者 PSMA 表达阳性部位，可适用于前列腺癌患者 PSMA 阳性病灶的 PET，氟[18F]思睿肽在前列腺癌领域已进入Ⅲ期临床阶段。

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