一、降糖减肥GLP-1产品市场规模
1.1 GLP-1药物市场规模
GLP-1 药物具备强效降糖疗效，与现有临床常用口服药物相比，GLP-1 没有低血糖和体重增 加副作用，相反显示较好得减重效果。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元，主要 由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速 扩增，预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元，2030 年增至 407 亿美元。
1.2 全球主流GLP-1药物销售情况
2022 年司美格鲁肽合计销售约 109 亿美元，同比增长 80%左右，其中糖尿病用 Ozempic 销售额约 84.65 亿美元，口服剂型 Rybelsus 销售额 16 亿美元，同比大幅增长 118%；减 肥剂型 Wegovy 销售额 8.74 亿美元，同比增长 292%。2022 年主流 GLP-1 药物在减肥适 应症的快速放量，销售额达 24 亿美元左右。
GLP-1 药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调 23 年全年业绩预期。2023 年 4 月 13 日诺和诺德宣布上调 2023 年营收和利润的增长预期，由于司美格鲁肽在第一季度 的收入增长大大超过了之前的预期，诺和诺德预计按固定汇率计算的全年营收将增长 24% 至 30%，此前为 13%至 19%，全年经营利润将增长 28%至 34%，此前为 13%至 19%。 2023 年 4 月 17 日，礼来第一季度营收 69.6 亿美元，超预期的 68.7 亿美元，公司之前 23 年全年收入预测介于 303 亿美元-308 亿美元之间，上调为 312-317 亿美元，同时将全 年非会计准则每股盈目标 8.35-8.55 美元，向上修正为 8.65-8.85 美元。
1.3 GLP-1药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向
国内 GLP-1 于糖尿病用药处于发展早期，提升潜力大。从药物市占率上来看我国糖尿病 药物市场和全球市场的销售结构存在明显差异，国内目前双胍类，磺脲类和α-糖苷酶抑 制剂等已上市几十年的传统口服药仍为主流，而在全球范围内以 GLP-1，DPP-4 抑制剂， SGLT-2 抑制剂新型药物为代表，这些新型药物进入国内时间较晚，在国内仍处于萌芽阶 段具有较大提升空间。
GLP-1 减重等多适应症拓展，持续打开潜在市场空间。从治疗谱来看，GLP-1 偏前线治 疗，使用人数更广，目前 GLP-1 在所有降糖药中使用的患者比例不高，但销售额占比凸 显。此外，除糖尿病市场外 GLP-不断开拓减重、NASH、CKD、AD 等新的适应证，在减 重上临床数据显示 GLP-1 效果佳，如已上市司美格鲁肽 68 周内减轻体重 18.2%，替尔泊 肽 72 周减轻体重 22.5%，随着 GLP-1 的放量以及适应症扩展，未来或仍将有较大的潜在 市场空间。
二、GLP-1药物开发思路及研究成果
2.1 GLP-1的发现历程
GLP-1 主要由位于回肠和结肠的 L 细胞合成和分泌，作用是通过特异受体介导的，作用于 体内多个部位胰腺α和β细胞，胃肠道，中枢神经及心脏等。（1）1932 年首次提出“肠 促胰素”概念，是可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上端黏膜提取物；（2） 1964-1967 年研究发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应效应大于静脉注射葡萄糖，这种额 外效应称为“肠促胰素效应”且这种效应产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的 60%左右； （3）1985 年从肠粘膜中分离提取胰高血糖素样肽-1（GLP-1），具有葡萄糖依赖性；（4） 1986年发现2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，研究表明空腹状态下分别给予患者GLP-1 或安慰剂，患者空腹血糖水平在 4h 后变为正常，而在血糖正常后即使持续输注 GLP-1， 患者的胰岛素水平不会继续升高从而避免了低血糖的发生。
天然 GLP-1 体内半衰期极短，分泌 2-3min 就会被二肽基肽酶 DDP4 降解，即使外源性给 与 GLP-1，同样会被降解。天然 GLP-1 由胃肠道 L-细胞分泌，由 31 个氨基酸组成的肽链， 通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激）。
2.2 GLP-1开发思路（一）：“节流”
GLP-1 药物开发重点在解决天然 GLP-1 半衰期短的问题，提高 GLP-1（类似物）浓度和 作用时间。可通过以下结构改造途径：（1）制成缓释试剂：PEG 化，微球制剂；（2）与 白蛋白结合，白蛋白是血浆中含量最高的一种蛋白质，白蛋白上有与脂肪酸结合的 11 个 位点，基于此可在 GLP-1 上引入脂肪酸链，GLP-1 N 端对与受体结合非常重要，因此选 择在靠近 C 端的位子引入脂肪酸，对脂肪酸长度研究，发现更长的碳链可以带来更强的结 合，并确定 C16 和 C18 的脂肪酸最佳。
2.3 GLP-1开发思路（二）：多靶点研究
GLP-1 的信号通路：受体 GLP-1R 包含 130 个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构 域结合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分，启动肽受体的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受体 的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定 GLP-1R 的活性构象以触发细胞内信号 激活。GLP-1R 激活后通过 Gs 蛋白促进 cAMP 的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。
GIP 信号通路：GIP 全称是葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由位于小肠近端的 K 细胞分泌，42 个氨基酸残基组成的多肽分子，GIP 是第一个被发现的肠促胰素，在人体的肠促胰素效应 中 GIP 占比达到 2/3，高于 GLP-1。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人体 GIP 分泌的有效 刺激物，GIP 把人体营养素摄入的信号分别传递给β细胞，α细胞直接调控机体的代谢， 对于α和β细胞调节作用的比例，与摄入的营养物质成分相关，如果人体摄入的营养物质 是以碳水化合物为主，GIP会起到直接作用被β细胞所感知，提高β细胞内cAMP的水平， 呈现葡萄糖依赖性的促进β细胞的胰岛素分泌。
GCGR 信号通路：GCGR 是胰高血糖素受体，主要存在于肝脏，胰高血糖激活 GCGR 在 体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。《Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes》研究表明阻滞胰高糖素及其受体通路是改善糖尿病和胰岛β细胞再生的一种新 机制，并提出肝脏来源的 FGF21 是β细胞再生的一种重要调节因子。
FGF21 靶点：成纤维细胞生长因子 21（FGF21）主要分泌部位在肝脏，早期研究表明 FGF21 是一种有效的代谢调节因子，可刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物 的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。该靶点的挑战主要在于天然 FGF21 分子量 小，易聚集及 C 端不稳定，其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产相对困难，制约了其成药性。
2.4 GLP-1研究成果（一）：利拉鲁肽 — 解决半衰期短
利拉鲁肽：每日注射 1 次，半衰期 13h，97%氨基酸序列与人 GLP-1 同源，通过酰基化 与白蛋白结合形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收；不被 DPP-4 降解；不从肾脏过 滤；低血糖水平不诱导胰岛素分泌，不抑制胰高血糖素分泌；对胰腺β细胞多重积极作用， 可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力。国内化合物专利 2017 年到期， 美国和欧洲市场专利于 2023 年到期。2017 年以 410 元/支进入医保（降价 48%），2019 年续约成功。
2.5 GLP-1研究成果（二）：司美格鲁肽 — 一周一次注射给药
司美格鲁肽：（1）糖尿病：降低血糖作用优异，且显著改善心血管结局。SUSTAIN 系列试验中，司美格鲁肽分别与西格列汀、甘精胰岛素进行了头对头试验，观察到更显著的糖 化血红蛋白降低百分比及体重减轻百分比。此外，包括全球 56004 例患者的 7 项大型临 床研究荟萃分析显示，GLP⁃1RA 降低 3P⁃MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非 致死性卒中复合事件）12%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加；（2）减 肥：使用 68 周最高平均减重达 18.2%；（3）口服剂型：每日一次的口服制剂，其中含有 促进吸收的赋形剂 SNAC。
2.6 GLP-1研究成果（三）：替尔泊肽 — 多靶点
礼来替尔泊肽 SURPASS-2 研究表明，降糖效果优于司美格鲁肽。SURPASS-2 临床试验 设计为期 40 周随机对照，共计 1879 名患者入组，以 1：1：1：1 分配至替尔泊肽 5mg/10mg/15mg 和司美格鲁肽 1mg，三个剂量（5/10/15mg）替尔泊肽均实现 HbA1c 统计学显著优于司美格鲁肽，不良反应和司美格鲁肽组相似，以恶心，腹泻，呕吐多见。
礼来替尔泊肽 SURMOUNT-1 研究表明，72 周治疗组患者平均减重最高达 22.5%（24 公 斤）。该临床 3 期试验入组不伴有糖尿病的肥胖患者平均体重为 104.8 公斤，平均 BMI 为 38.0kg/m2，94.5%的受试者 BMI≥30kg/m2。每周 1 次皮下注射后，第 12 周 15mg 剂量 组患者平均减重约 8%，第 36 周减重约 16%，第 72 周替尔泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治疗 组患者平均减重最高达到 22.5% (24kg)。2023 年 4 月 21 日，礼来正式注册替尔泊肽新的 临床 3b 期临床试验（SURMOUNT-5），评估替尔对比司美格鲁肽（2.4mg）在成人肥胖或超 重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性。
2.7 GLP-1研究成果（四）：口服剂型
目前 GLP-1 药物口服剂型仅诺和诺德 Rybelsus 获批，每日一次口服给药，Rybelsus 在 3 期临床试验中（PIONEER 系列试验）体现出相较于西格列汀、恩格列净以及利拉鲁肽和 度拉糖肽等 GLP-1 注射液更优的控制血糖能力，在不同病程及血糖基线的糖尿病患者人 群中，口服司美格鲁肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之间；Rybelsus 14mg 减重最 可以达 4.1kg（降幅约为 4.7%）。
2018 年礼来以 5000 万美元首付款从日本 Chugai 公司买入口服小分子 GLP-1R 激动剂 Orfoglipron，此前礼来公布的 2 期结构显示，对于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言， Orforglipron 在第 36 周（9 个月）能使患者体重减轻 14%-15%，对于伴有 TDM2 肥胖患 者，在第 26 周（半年左右）能减重 9.6%。
目前礼来针对口服胶囊口服小分子 Orforglipron 已开展两项临床 3 期试验，其中 ATTAIN-1 计划入组 3000 人， ATTAIN-2 入组 1500 人，主要重点均为第 72 周体重与基线相比的百 分比变化。
2.8 GLP-1研究成果（五）：其他适应症探索汇总
2.8.1 减肥适应症
2.8.2 心血管风险
研究表明 GLP-1 RA 可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬 化进程，进一步减少 ASCVD 所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。目前 GLP-1 已上市药物利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽均已报批降低心血管风险适应症，礼来替尔 泊肽及口服制剂 Orforglipron 在该适应症进展处于临床 3 期中。
2.8.3 慢性肾病及糖尿病肾病
目前关于 GLP-1 受体激动剂以肾脏结局为主要终点的大型前瞻性随机对照试验正在进行 中，但相关的探索性分析已提出 GLP-1 受体激动剂可改善蛋白尿。已有国内外指南对新 型降糖药物在 T2DM 合并慢性肾病（CKD）患者中的应用进行了推荐。中国成人 2 型糖 尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐 T2DM 合并 CKD 患者不论糖化 血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用 SGLT-2 抑制剂，但若患者不能使用 SGLT-2 抑 制剂则建议选择具有肾脏获益证据的 GLP-1 受体激动剂。截至目前司美格鲁肽在糖尿病肾病的临床试验 3 期进行中，度拉糖肽和替尔泊肽治疗慢性肾病均处于临床 2 期阶段。
2.8.4 NASH适应症
GLP-1 治疗 NASH 的机理在于，其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性，肝细胞 损伤和葡萄糖输出，针对 NASH 患者能减低肝细胞炎性反应和纤维化。GLP-1 药物在 NASH 治疗研发中，相对走在前列的是司美格鲁肽，目前处于临床 3 期。其临床 2 其治疗 数据显示，2.4mg 每周一次注射司美格鲁肽，持续治疗 48 周，实验组中 23 人（49%）患 者脂肪变性减少了 30%+，显著高于对照组（13%）。
2.8.5 阿尔兹海默症
研究表明 2 型糖尿病患者发生 AD 的风险显著增加，可能源于以下几点因素：（1）2 型糖 尿病和 AD 患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷；（2）GLP-1 类似物可通过增强胰岛素信 号改善 AD 患者的认知。2 型糖尿病和 AD 患者存在胰岛素抵抗等共同的病理特征，研究 推测 GLP-1 可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善 AD。目前全球 GLP-1 治疗阿尔兹海默症进度靠前的是诺和诺德司美格鲁肽，处于临床 3 期患者招募中。
三、 多肽合成方法
3.1 多肽合成方法详述
多肽合成方法主要分为以下几种：
（1）天然提取方法：受限于天然原料，产量有限，存在纯化难度较高，患者产生过敏反 应等问题
（2）酶解法：利用蛋白酶降解蛋白质得到多肽，存在投入大产量低，酶解得到的一系列 多肽分离纯化难度大等不足，且特定酶解位点的蛋白酶也需要筛选。在产率，质量上有所 缺陷，酶解法主要得到多肽混合物，现阶段多适用于食品，化妆品，饲料等行业的多肽需求。
（3）生物发酵法：成本低，但分离纯化难度大。发酵法能直接生产的特定多肽药物产品 仍然较少，目前在食品，化妆品，饲料等行业应用较多。
（4）基因重组法：将基因片段转移到细胞中进行重组表达，发酵生产合成所需多肽。常 用的工程菌为酵母菌及大肠杆菌。优势在于基因表达定向强，生产成本低，不足之处在于 开发周期长，提取纯化困难，产率低，基因表达研发难度大。
（5）化学合成法：分为液相合成法和固相合成法法，研发周期短，可快速生产的优势。
生物合成法与化学合成法的区别：生物合成法相较起来优势在于操作简单，成本较低，但 在分离纯化步骤具备挑战性。化学合成法可细分为液相合成法和固相合成法：（1）液相合 成法分为 2 种，逐步合成和片段缩合。逐步合成通常是从多肽链的 C 端逐步添加连接氨 基酸直至整个多肽链完成。片段缩合一般先合成各个所需片段，再将片段缩合。优点在于 成本低，保护基选择多，规模易放大，中间产物可以纯化且获得理化常数，适合短肽的合 成；缺点在于每步反应后需要进行分离和纯化，当合成长肽链时，产率低过程繁琐。（2） 固相合成法：可嵌入非天然氨基酸，优点在于对于长度适中的肽产品收率和纯度较高。缺 点在于对于 30 个氨基酸以上大小的多肽产率较低，纯度较低，且生产过程氨基酸的排序 和数量要严格执行。
在商业化生产过程中，企业会综合考虑收率，纯度，分离难度等因素平衡选择成本可控的 生产工艺。实际生产中可能会采取混合模式，如固相和液相化学合成法同时应用，液相合 成法接合氨基酸合成片段，固相合成法接合片段得到更长链的肽，不断摸索在收率和纯度 上达到一定的平衡。
3.2 已上市多肽类药物合成方法列举
目前已上市多肽药物如利拉鲁肽氨基酸片段长度 37 个，采用的生物合成法，司美格鲁肽 严格意义上采用的是半生物合成，源于第 26 位赖氨酸接入了 C18 脂肪二酸侧链；礼来替 尔泊肽采取的为固液合成法，氨基酸片段长度 39 个。
3.3 固液合成法可能涉及成本项
礼来替尔泊肽生产工艺选择为固液合成法，以替尔泊肽为例细看可能涉及的成本项。从结 构上看，替尔泊肽为 39 个氨基酸骨架，第 20 位点连接侧链。39 个氨基酸中 37 个是天然 氨基酸，第 2，13 位点氨基酸是非天然氨基酸。其制剂活性成分为替尔泊肽原料药，非活 性成分氯化钠，磷酸氢二钠七水化合物和注射用水，可能加入盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液 来调节 PH 值。每支单剂量笔含有 0.5ml，含 2.5/5/7.5/12.5/15mg 的替尔泊肽；起始剂量 建议每周一次皮下注射 2.5mg，2.5mg 剂量用于治疗开始，不用于血糖控制，4 周左右将 剂量增加至 5mg，每周皮下注射一次，最大剂量 15mg。
替尔泊肽的大致生产过程：首先采取液相合成法合成片段 2，3，4，5；固相合成法第一 步先连接片段 2 与 3，即氨基酸 30-39 与氨基酸 22-29，收率 75%-80%。第二步连接片 段 4（15-21 位氨基酸，该片段有一个 20 位点侧链），收率 68%-75%。第三步连接片段 5 （1-14 位点氨基酸，该片段含 2 个非天然氨基酸）；第四步得到粗品替尔泊肽。整体生产 过程替尔泊肽粗品产率 46%左右，纯度 70%+。
3.3.1 固相合成法所需树脂载体
固相合成法要求所用的树脂化学稳定，不与试剂、氨基酸发生反应，不溶于试剂，空间位 阻小、具有溶胀性、有足够的氨基酸延长空间，有一定的机械强度，可以提供足够的连接 点。常用树脂为聚苯乙烯-二乙烯苯、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂及衍生物。连接 分子（活性官能团）连接树脂与氨基酸，要求连接分子在合成过程中稳定，后续易切除且 不易发生副反应。根据连接分子不同，载体可分为：羟基树脂，氯甲基树 脂，氨基树脂 等。
3.3.2 氨基酸脱水缩合所需缩合剂
氨基酸缩合剂主要分为 2 类，碳二亚胺型及及鎓盐型缩合剂。前者包括 DIC、 DCC、 EDC·HCl 等，价格经济，但该类型缩合剂单独使用时副反应较多，需通过添加 HOBt、 HOAt 等试剂控制活化过程中副反应解决消旋化等问题；鎓盐型缩合剂有 TBTU、HBTU、 HATU、PyBOP 等，反应活性高，速度快，副产物少，抑制了消旋现象的发生。
3.3.3 多肽纯化所需色谱填料
多肽药物对于纯度的要求较高，一般需要到达 99%以上，单杂 0.1%以下为佳。而合成获 得的粗肽成分复杂，通常是多肽混合物，含目标多肽及结构相似的多肽，因而需要进行后 续分离纯化。常用的方法有反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶 过滤色谱法、亲和层析法等。
3.4 总结：公斤级别以上多肽API商业化生产涉及原料
以替尔泊肽固液合成法来看，多肽原料药商业化生产可能涉及的成分有以下：
（1）原材料部分：①氨基酸衍生物：重要是控制氨基酸的对映体杂质。如果不使用高质 量的氨基酸衍生物，下游加工去除非对映异构体是极其困难的；②固相合成载体树脂；③ 溶剂。
（2）工艺设备部分：①固相反应器（300L-5000L），这些反应器需要在底部设置屏障，容纳树脂结合产物并防止进入废物，这种密封对于树脂洗涤步骤至关重要（洗涤过程可以 自动化），通常采用聚丙烯膜。高效洗涤对于固相合成操作至关重要，去除前一个循环的 脱保护化学物质以及偶联化学物质等，需要适当涉及试验测量洗涤步骤的效率，对于工艺 质量和经济性重要；②质量参数检测 HPLC；③粗产物分离：离心机。
（3）肽纯化：①色谱填料（反相介质填料，离子填料）；②色谱柱。
（4）冻干/喷雾干燥：将纯化肽水溶液转化为粉末，喷雾干燥隔离可产生 2.5kg/天的产能； 冻干容量 800L/1000L 的冻干机可用于每次装载 30/60kg 每批次的产品，但是设备和能源 成本昂贵。
四、 GLP-1药物价值链拆分
4.1 司美格鲁肽价值链拆分
（1）假设司美格鲁肽全球终端销售额 100 亿美元，单支 4mg/3ml 单价 1000 美元，对应 销售量 1000 万支，对应 API 量级 40 公斤。
（2）假设生产中制剂+分装得率为 80%，需采购 API 量级 50 公斤。
（3）司美格鲁肽注射剂属于高毛利产品，单支注射笔 AIP 需求量 mg 级别，假设司美格 鲁肽生产成本占终端销售额比例 4%，API 占生产成本比例 40%，计算得出原研 API 单价 约 2.24 万/g，国内仿制药 API 价格约为原研 1/3 左右，单价 7467 元/g。
4.2 替尔泊肽价值链拆分
（1）假设替尔泊肽全球终端销售额 100 亿美元，单支 10mg/0.5ml 单价 1100 美元，对应 销售量 909 万支，对应 API 量级 182 公斤。
（2）假设生产中制剂+分装得率为 80%，需采购 API 量级 227 公斤。
（3）替尔泊肽相较司美剂量更高，生产成本占终端销售额比例假设为 15%，替尔泊肽采 用化学合成法工艺，假设 API 占生产成本比例 60%，计算得出原研 API 单价约 2.77 万/g， 国内仿制药 API 价格约为原研 1/3 左右，单价 9240 元/g。
五、 GLP-1 产业链相关企业
5.1 多肽原料药相关企业
5.1.1 海翔药业
公司是国内较早开展国际 CMO/CDMO 企业之一，2008 年即与德国 BI 签订战略合作协议， 是辉瑞，BI，MEIJI 等全球知名制药企业的合作伙伴。在 CDMO 上拥有高难度化学合成， 酶生物化学，生物发酵，多肽等特色平台。公司在全球享受良好的国际声誉，被辉瑞评为一级外部供应商，中国地区仅有两家“Low Risk”企业之一。21 年公司开始在 BD 和研 发端有较大的资源投入，在临床 3 期和新的欧美客户有较大的突破，截至 22 年底 CDMO 项目数量 13 个左右，均在临床 3 期，具备特色的如老年痴呆和多肽类药物。22 年公司 CDMO 创收约 2.5 亿，大单品贡献大概 1 个亿，以欧美原研客户为主，少量日本客户。
5.1.2 诺泰生物
公司以多肽为主化药为辅，2022 年多肽类自主产品收入同比大幅增长 126.3%。目前已形 成多种高端仿制药原料药和制剂的产品研发布局，涵盖利拉鲁肽，司美格鲁肽，苯甲酸阿 格列汀，比伐芦定，依替巴肽，醋酸兰瑞肽，醋酸奥曲肽，氟维司群，胸腺法新，磷酸奥 司他韦等。截至 22 年底连云港生产车间已布局 2 个多肽原料药车间，5 个化药原料药车 间，2 个制剂车间。2022 年公司自主选择产品收入 2.56 亿元（+95.4%），占总营收比例 提升至 39.3%。其中多肽类收入 1.91 亿元（+126.3%），化药类收入 0.6 亿元（+59%）。
多肽原料药：截至 22 年底公司多肽原料药国内 CDE 登记 7 个-司美，利拉，醋酸奥曲肽， 胸腺法新，依替巴肽，比伐芦定，醋酸西曲瑞克；拿到美国 DMF 并通过完整审核 7 个司美，利拉，醋酸奥曲肽，醋酸兰瑞肽，依替巴肽，比伐芦定，醋酸西曲瑞克。公司多肽 合成工艺为固液合成法，单批次产量 5kg+，销往美，欧，印度，韩国等海外市场，主要 客户印度 Cipla，印度 Cadila，印度 Orbicular，以色列 Teva，印度雷迪博士实验室，普利 制药（依替巴肽原料药供应普利），齐鲁制药，健友股份等。
5.1.3 圣诺生物
立足多肽领域，拓展 CDMO 服务项目与提升生产效率。公司聚焦消化系统，免疫系统疾 病，抗肿瘤，慢性乙肝，糖尿病及产科等重大疾病领域。（1）多肽创新药 CDMO：截至 22 年底为药企和科研机构提供 40+药学研究服务，其中 1 个品种（前沿生物-艾博韦泰） 获批上市进入商业化阶段，18 个多肽创新药进入临床试验阶段。针对客户筛选或指定的 多肽分子进行药学研究，将形成的研究资料和所生产样品交付客户用于进一步研发或注册 申报。（2）自研多肽原料药或制剂：截至 22 年底 16 个自主研发多肽原料药。国内市场 11 个多肽原料药生产批件或激活备案（其中恩夫韦肽，卡贝缩宫素是国内首仿），国外利 拉鲁肽等 9 个品种获得美国 DMF 备案，其中 8 个品种处于激活状态，可被制剂生产企业 引用申报。22 年将原料药 105 车间改建完成并投入生产使用。公司原料药产品已销往欧美，韩国等，与费森尤斯，Masung，DAEHAN，华源沙赛，海南中和，上药第一生化， 扬子江等建立合作。多肽原料药在国内销售采用直销模式，在国外销售主要跟凯华， Tecoland 等专业原料药代理商合作。
5.1.4 翰宇药业
公司产品布局：（1）短期规划：利拉鲁肽注射液，特立帕肽注射液，HY3000 鼻喷雾剂等； （2）中期规划：司美格鲁肽，阿巴帕肽，多肽疫苗 HY3001 等；（3）长期规划：多肽偶 联药物，抗肿瘤多肽，穿膜肽等。在资源整合上，公司与国内多家权威机构形成战略合作 科研机构库，主要有中国科学院微生物研究所，中科院深圳先进院，深圳理工大学，深圳 湾实验室等。
公司多肽原料药产品：公司按中欧美 GMP 标准建“多肽原料药生产基地”，现已投入使 用。目前已有 31 个多肽原料药品种取得《药品生产许可证》，醋酸加尼瑞克，利拉鲁肽， 卡贝缩宫素，醋酸阿托西班，醋酸去氨加压素，醋酸特利加压素等投入生产阶段并进入国 际市场，尤其在利拉鲁肽和格拉替雷等技术难度高的多肽原料药产业化方面，在国际具有 较高的知名度。
5.2 多肽CDMO相关企业
5.2.1 药明康德
药明康德布局多肽平台提供从药物发现到商业化生产的一体化 CRDMO 服务（合同研究， 开发和生产组织），在同一平台下集合传统的 CRO，CMO 及 CDMO 服务。公司垂直整合 多肽原料药能力涵盖非天然氨基酸目录产品，多肽和多肽偶联物，原料药到制剂，同时还 配套全面的分析服务及 CMC 申报服务，帮助客户加速推进多肽疗法上市。
多肽发现：2012 年 Wuxi STA 多肽平台为全球 1000+客户提供定制多肽服务，提供多种 合成规模，纯度水平，修饰和盐型的选择
多肽 CMC：拥有 2000+科学家组成的行业领先工艺开发团队，关于多肽原料药工艺开发 研发团队 200+，在常州基地配套国际标准的设备和仪器。在常州基地拥有 9 条生产线， 从 10L 到 1000L 的各种大规模合成仪（2 个 500L 合成仪，3 个 1000L 合成仪），2022 年 新增 4 条不同规模的生产线，包括 2 条 1000L 合成仪，截至 2023 年 2 月底总体积超过 1 万 L 的多肽固相合成仪。公司已完成 40+多肽项目，最大规模的多肽项目达到每批次 40kg， 赋能 2 项 PPQ 项目研究。2022 年多肽某商业化项目成功交付数吨级产品。
5.2.2 凯莱英
22 年公司新业务收入 9.96 亿（+150.52%），毛利率 33.86%。其中化学大分子业务收入 3.73 亿（+138.71%），22 年化学大分子合计开发新客户 40+，承接新项目 68 个，推进到 2 期之后的项目合计 25+，包括寡核苷酸，多肽，毒素-连接体和辅料等。（1）寡核苷酸 CDMO：公司重点推进的业务板块，22 年完成了寡核苷酸的工艺和分析质控平台建设， 完善了原料和耗材供应链体系，完成了年产数百公斤的一流生产线的基建工作。22 年寡 核苷酸业务收入同比增长 464%，承接新项目 25+，2 期之后项目 5 个。（2）多肽，毒素连接体，多肽-药物偶联体，药用高分子，阳离子脂质：22 年承接新项目 40+，完成 3 个 验证生产项目，5 个验证生产项目进行中。
多肽业务从实验室级别到 GMP 生产全方位布局。多肽业务作为公司战略发展业务板块之 一，位于天津的化学大分子药物平台拥有 100+研发/分析人员，配套 1200 平米研发实验 室，装备有多条生产线的 2000 平米 GMP 生产车间和 600 平米装备有复合 OEB5 等级隔 离器的 GMP 高活实验室。公司目前拥有固相/液相合成，色谱分离，膜浓缩/纯化，冻干 和喷雾干燥等多肽技术平台，并基于连续反应和生物转化实现绝大多数高质量复杂非天然 氨基酸关键原料的供应，已经和 30+国内外领先的生物制药公司在多肽领域建立稳定的合 作关系。基于固相/液相合成及组合技术，公司可提供 5-40 个氨基酸链状多肽，环状多肽， 天然多肽修饰，含二硫键线状/链状多肽，环状订书肽/硫醚肽等从毒理批到 NDA 验证生产 的研发分析和 g 级别到 10kg 级别，服务项目覆盖 GLP-1，抗病毒，抗菌，抗肿瘤，老年 黄斑等领域。除传统多肽药物外，公司提供多肽连接体，多肽-药物偶连体，高分子-药物 偶连体等高活多肽分子的工艺开发，分析开发及 GMP 生产。
5.2.3 九洲药业
2022 年公司已完成瑞博苏州多肽 GMP 车间建设与投入使用。2021 年逐步搭建多肽 CMC 平台，22 年公司完成瑞博苏州多肽 GMP 车间的建设与投入使用，构建多肽药物从研发到 商业化生产一站式服务平台。团队核心成员具备超过 15 年的多肽研发和管理经验，多肽 平台已承接多个多个新药研创公司的定制肽和多肽新药 IND 委托研发业务，单个订单规模 超千万级，多肽中试车间投入产能几百公斤级别，对应产值几个亿，加快多肽仿制药推进， 车间采用固液合成路线。2022 年公司多肽 CDMO 收入 3000-4000 万收入，预计 23 年做到 1 亿收入体量。
5.3 生产所需耗材及溶剂相关企业
5.3.1 蓝晓科技：树脂载体供应商
2022 年公司生科板块实现收入 3.18 亿元（+58%），2022 年生科领域客户数量快速增长， 项目涵盖临床前，临床 1-3 期，商业化呈阶梯式储备。截至目前公司载体车间设计产能为 60 吨。2022 年以来，固相合成载体产品已签订单总额数亿元，公司凭借 seplife 2-CTC 固 相合成载体和 sieber 树脂已成为多肽领域的主要供应商。
5.3.2 纳微科技：色谱填料供应商
公司成立于 2007 年，从事高性能纳米微球材料研发、生产及销售。经过十余年的技术积 累，公司目前为生物医药、平板显示及体外诊断等领域客户提供核心微球材料。公司坚持 技术创新，通过十五年技术积累，成为世界上极少数可以同时大规模生产硅胶、聚合物、 琼脂糖为基质的单分散色谱填料供应商。目前公司已经开发出世界领先的微球精准制造底 层技术，打破了国外对生物制药领域用色谱填料等微球技术的垄断。近年来公司客户数快 速增加，截至 22 年底公司客户数已拓展至超 1000 家，已切入国内多家知名药企供应体 系，包括恒瑞医药、复星医药、通化东宝等。
5.3.3 昊帆生物：多肽合成试剂
公司成立于 2003 年，深耕多肽合成试剂领域，设立初期即瞄准缩合试剂细分市场，重点 开发更为稀缺，附加值更高，壁垒更高的新一代磷正离子型和脲正离子型缩合试剂。截至 目前公司可为下游客户提供 160+种结构新颖，质量优异的多肽合成试剂产品，全系列产 品的供应能力和快速、完善的市场响应能力获得国内外 1900+家医药研发及生产企业和科 研机构的高度认可。此外以多肽合成试剂为依托，公司横向拓展了量产需求较大的通用型 分 子砌块与蛋白交联试剂产品，并前瞻性布局脂质体与脂质纳米粒技术领域，进一步提 升产品竞争力。
六、 GLP-1 产业链相关全景图
GLP-1 上游原材料供应商-中游 CDMO 服务商-下游药企研发。公斤级别以上多肽 API 商 业化生产涉及项目包括耗材相关、纯化环节、多肽原料药采购等；产业链外包服务看，国 内 CDMO 公司如合全药业，凯莱英，九洲药业等搭建多肽团队及平台，提升 GMP 级别 多肽产品交付能力。未来随着原研 GLP-1 药物专利到期，国内仿制药多点布局及多靶点 创新药不断推进在研进展。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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