ADC药物开启癌症靶向治疗新时代
抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代
抗体-药物偶联物（ADC）通常由抗体、共价接头和细胞毒性药物组成，单克隆抗体通过化学接头共价连接到细胞毒性药物上。它 结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点，能够实现对癌细胞的准确高效消除，已成为抗癌药物研发的热点之一。 早在20世纪初，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就首次提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接靶向特定靶点进入细 胞中来治疗疾病，克服化疗的严重副作用与抗体药物治疗效果的不足。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了ADC 药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加明）用于成人急性髓系白血病（AML），这标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。
ADC三个关键元素的作用：单克隆抗体：与肿瘤细胞表面表达的抗原结合从 而靶向肿瘤部位。共价接头：确保有效载荷不会过早释放到血液中， 而是在肿瘤细胞内释放。 细胞毒性药物：通过靶向关键成分（DNA、微管、 拓扑异构酶 1）诱导肿瘤细胞凋亡。
ADC体内杀伤肿瘤的关键顺序步骤： 通过抗体与肿瘤细胞表面优先表达的抗原结合，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合;靶抗原在与相应抗体结合后形成ADC-抗原复合物进内化进入细胞; 抗体部分的溶酶体降解; 在细胞质内释放细胞毒素靶向杀伤肿瘤细胞。旁观者效应：一小部分有效载荷可能在细胞外环境中释放（可裂解linker在特定条件下裂解），在那里它可以被邻近的细胞吸收。
ADC药物更新迭代，已进入4.0时代
ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化：ADC 药物组成要素多，且具有模块化的特点，随着不同组成部件的优化改良， ADC药物的更新迭代进入快速发展阶段，ADC药物的治疗窗口得到有效扩展。
第一代ADC：采用鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+ 非定点偶联策略，免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物， 代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高。 第二代ADC：采用人源化抗体+高活性payload+稳定linker+ 随机偶联策略，免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数 提高。 第三代ADC：为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性 payload的策略，代谢稳定性、均一性好。第四代ADC：技术采用高DAR值（4-8）、中低活性payload 策略，payload具有较高的旁观者效应，最重要的特点是对肿 瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效。
实体瘤血液瘤获批各半，ADC药物研究百花齐放
截至2023年6月24日，全球范围内已经获批的ADC药物共15个。其中治疗血液系统肿瘤的ADC药物有7个，治疗实体瘤药物8个。包 括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有7款ADC药物在中国获批上市。
ADC药物开启联合疗法竞赛,未来想象空间巨大
ADC联合疗法主要有四大类：化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫 疗法。ADC与其联合的机制如下： 化疗：化疗、导致细胞周期停滞或抑制DNA修复的靶向药物可能与具 有细胞毒性有效载荷的ADC表现出协同活性。化疗和靶向治疗也可能 导致ADC靶向的表面抗原的上调。 靶向药物：ADC和分子靶向药物的同时使用可以导致多个致癌途径的 同时阻断或一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传 导。 抗血管生成剂：可以导致肿瘤血管系统的正常化，有助于ADC的更高 的肿瘤内递送。 免疫治疗：具有细胞毒性有效载荷的ADC可以通过不同的机制，包括 巨噬细胞重编程、T记忆生成、树突状细胞和T细胞激活以及程序性死 亡配体（PD-L）1表达的增加，有利于免疫监测而非免疫耐受。这些 变化可以增加免疫治疗剂的效力，例如联合使用的抗PD1/PD-L1抗体。
基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4联合方案的临床项目数量最多：下图总结了目前已经开展ADC药物联合方案的临床试验 分布，ADC联合化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法均有临床项目正在开展，其中基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4 联合方案的临床项目数量最多。
“ADC联合疗法”整体获益：《Trends in Cancer》 J.F-Antrás 的研究统计了16项随机临床试验研究结果，结果显示了相较于单独治 疗，“ADC联合疗法”的疗效在无进展生存率（PFS）、无复发生存率（RFS）、无事件生存率（EFS）和/或总生存率（OS）的风险比 （HR）总体上更小。
PD-1抗体与ADC的联合疗法获批：2023年4月3日，默沙东和Seagen宣布，FDA加速批准Keytruda（PD1单抗）联合Padcev （Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款获批治疗该适应症的 PD1与ADC联合疗法，打响了“PD-1+ADC”的第一枪，正式开始PD-1后时代ADC联用的军备竞赛。
ADC全球市场有望超600亿，中国市场飞速扩张
全球ADC市场规模有望达到647亿美元：根据科伦博泰招股书数据，全球ADC市场规模从2017年16亿美元快速增长至 2021年55亿美元，预计2030年全球ADC市场规模有望达到647亿美元，年复合增长率30%。 中国ADC药物市场规模飞速扩张。中国ADC药物市场源自于2020年国内首款ADC药物Kadcyla获批上市，根据科伦博泰招 股书数据，中国ADC药物市场2022-2030年将以72.8%的的年复合增长率扩张，至2030年中国ADC药物市场有望达到662 亿元。
ADC药物模块化设计促进多样组合
模块化设计多样组合，关键要素持续优化
靶点选择是ADC药物涉及的首要考虑因素：在肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的导航方向，它还决定了将细胞毒性 有效载荷递送到癌细胞中的机制（例如，内吞作用）。 原则一：靶向抗原应完全或主要在肿瘤细胞中表达，在正常组织中很少或低表达以降低脱靶毒性。 原则二：抗原是表面（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当是非分泌的，以便被循环ADC识别。 原则三：靶抗原在与相应抗体结合后能够内化，使ADC-抗原复合物进入癌细胞，在细胞内运输途径和释放细胞毒性药物。 获批的ADC药物靶抗原通常是癌细胞中过表达的特定蛋白：包括实体瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中 的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从常规的肿 瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶点。
接头（Linker）：ADC中接头将抗体与细胞毒性药物桥接，接头设计必须平衡循环中良好得稳定性和递送到靶细胞时的高效切割需求。 增强杀伤性——旁杀者效应：实体瘤通常以异质方式表达靶抗原，选择性地仅杀死抗原阳性细胞并保留邻近抗原阴性癌细胞的ADC可能对 根除此类肿瘤无效。分子毒素通过可裂解linker在特定条件下裂解释放并通过细胞膜扩散，导致对邻近细胞的杀伤，无论它们是否表达靶抗 原，这叫做旁杀者效应。近些年非内化ADC药物的出现带来接头设计新的变革，有望最大化“旁观者效应”，实现ADC药物新突破。 增加溶解度克服耐药性——极性接头：极性接头能够增加ADC药物的溶解度并克服可以将化疗剂运出细胞的蛋白质（如MDR1）诱导的耐 药性。《Nature Reviews Drug Discovery》Beck. A的研究表明MDR1转运疏水性化合物的效率高于亲水性化合物。因此，具有带电或亲 水接头的ADC被证明可产生高电荷或极性代谢物，从而提高了对MDR1细胞的效力。
Linker不断变革，走向新的发展策略：目前常用的ADC linker为MC-VC-PABC，已上市ADC药物中共有6个药物使用了该linker，包括 Tisotumab vedotin、Disitamab vedotin等。为了增强连接子和载荷毒素连接的稳定性，近年来发展出一些新的连接策略，如Fe(II)可切 割连接子、生物正交可切割连接子或光响应可切割连接子等。
ADC药物迈向多元化发展
组合式研发模式造就多元化ADC药物诞生： 携带不同的双重有效载荷：双重有效载荷ADC近期在HER2阳性乳腺癌模型中显示出可克服HER2异质性的能力。 将有效载荷与双特异性抗体偶联：双特异性抗体可抑制多个通路或调节免疫效应细胞和肿瘤细胞的相互作用。非偶联双特异性抗体已在多个 癌种中显示出较佳的作用。这种联合用药可能将ADC的作用进一步拓展到更多瘤种。 近来靶向递送的分子已经拓展到化疗药物之外的有效载荷：如MoAb与放射性核素偶联的早期临床试验正在进行中，有效载荷为放射性物质。 此外，目前还在尝试将ADC与免疫刺激分子偶联，以诱导靶向的抗肿瘤免疫应答和（或）与免疫检查点抑制抑制剂的协同作用。
不同载体的药物偶联物：除了ADC之外，药物偶联物还包括核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、 抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸 偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）、抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）等新技术形式仍在不断出现。
ADC药物靶点由同质化走向多元化
根据医药魔方数据显示，全球ADC药物靶点布局较为集中，HER2赛道拥挤程度最高。中国企业ADC药物靶点热度前三的分别是 HER2、TROP2和CLDN18.2。 随着ADC药物的不断更新迭代，研发热情持续升级，国内外药企也开始寻求差异化靶点，开始涉足新靶点/无成药性靶点的ADC药物， 同时也积极探索靶点组合，尝试双抗ADC的新模式。
HER2 ADC 赛道研发格局愈发激烈
全球共3款HER2 ADC获批上市。罗氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠单抗）2013年获FDA批准上市。2019年，T-DXd（DS8201，Enhertu）成为第二个获批的新型HER2 ADC药物。2021年，荣昌生物的RC48在中国获批上市。 中国3款获批+1款NDA+5款三期。科伦的A166已提交上市申请，另有石药的SYA1501、复星的LCB14-0110、乐普生物的MRG002、 恒瑞的A1811和新码生物的ARX788，5款HER2 ADC进入三期临床阶段。
HER2 ADC 适应症布局全面
适应症布局扎堆。HER2在多种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。全球已上市或III期阶段的HER2 ADC均布局 HER2阳性乳腺癌适应症，另外胃癌和非小细胞肺癌也是各家重点布局适应症。
HER2 ADC 乳腺癌临床疗效对比
目前全球共3款HER2 ADC获批上市。DS-8201疗效优异，已取代T-DM1成为二线治疗新标准，但也存在着不可忽视的安全性风险。 其他多款在研HER2 ADC产品在乳腺癌治疗领域已经进入3期临床阶段。
TROP2 ADC 适应症布局全面
Trop2是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进 肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此目前临床 选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。
TROP2 ADC 三阴性乳腺癌临床疗效对比
目前，以戈沙妥珠单抗、DS-1062和SKB-264为代表的Trop2 ADC已显示出积极的经多线治疗失败的晚期TNBC效果。 临床入组人群均为经多线治疗失败、晚期TNBC患者，后续随着治疗线数的前移，疗效有望得到进一步提高，而合理设计ADC药物 各要素使其降低毒性仍是一大核心要点。
nectin-4 ADC 赛道火热
全球仅1款nectin-4 ADC获批上市，国内尚无获批药物。在美国，维恩妥尤单抗在 2019 年 12 月首次获批上市用于治疗尿路上皮癌。 其在中国已于2023年3月递交上市申请，用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 重点布局尿路上皮癌适应症。Nectin-4广泛存在于实体瘤中，在尿路上皮癌，乳腺癌，肺癌，头颈癌，卵巢癌等肿瘤中均具有极高的表 达。Nectin-4可通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移，是一种肿瘤相关诱导剂，这些特性使Nectin-4成为了一种理想的抗肿 瘤药物靶点。目前临床研究多布局于尿路上皮癌适应症。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
相关报告
医药行业ADC药物专题：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑.pdf
安永-智启新质生产力：生成式人工智能在医疗医药领域的潜在应用.pdf
2023年中国生物医药投融资蓝皮书.pdf
2024中国医药行业人才发展报告.pdf
医药行业制药板块2024年度春季投资策略：政策暖风不断，产业趋势向上.pdf
医药行业基药目录专题报告：关注基药目录品种前瞻.pdf
乐普生物研究报告：ADC管线丰富，IO+ADC领先布局.pdf
百利天恒研究报告：首创双抗ADC，书写全球重磅产品新篇章.pdf
医药行业2024AACR：ADC仍是重要热点，中国药物创新度提升.pdf
荣昌生物研究报告：ADC+自免双驱，期待国际化突破.pdf
科伦博泰生物研究报告：国内ADC领域先行者，核心产品有望走向国际市场.pdf
