2024年乙肝治疗行业报告：创新药物与长效干扰素的结合应用前景
乙肝诊疗率提升有望带来市场增量，功能性治愈为当前治疗理想终点
我国慢性乙型肝炎患者超2000万，相关政策有望推动诊疗率不断提升
乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）诱发的传染性肝炎，可通过母婴、性接触、体液等途径传播。根据慢性乙型肝炎基层诊疗指南，慢性乙型肝炎病毒感染指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或HBV DNA）阳性6个月以上，慢性乙型肝炎（CHB）指由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。
根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》，HBV感染呈世界性流行，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万例新发HBV干扰者，2.96亿例慢性感染者，82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。2014年中国CDC调查结果显示，我国1~29岁人群的HBsAg阳性率为2.94%，5岁以下儿童为0.32%。据估计，目前我国全人群HBsAg流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB患者2000万~3 000万例。
HBV相关疾病所致的医疗负担沉重，但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低，据估计2022年我国慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率仅分别为22%和15%，导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。
相关政策及指南更新有望共同推动我国乙肝诊疗率持续上升。WHO为乙肝治疗设定的目标是2030年诊断率和治疗率分别应达到90%和80%，目前我国距离目标仍有较大差距。近年来，政府部门出台一系列相关政策推动病毒性肝炎的预防、筛查及治疗工作。根据《中国病毒性肝炎防治规划（2017－2020年）》，到2020年我国整体实现：儿童甲型肝炎、乙型肝炎疫苗全程接种率继续保持在95%以上，新生儿乙型肝炎疫苗首针及时接种率继续保持在90%以上，5岁以下儿童乙型肝炎病毒表面抗原流行率继续控制在1%以上；大众人群病毒性肝炎防治知识知晓率达50%以上。2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所等单位在全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到2025年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。
此外，我国慢性乙型肝炎防治指南也不断修订完善，逐步扩大筛查及建议抗病毒治疗人群。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的推荐意见中较上一版指南进一步扩大了筛查人群范围，2022年版指南推荐意见8提出：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进HBsAg筛查。
此外，指南建议抗病毒治疗人群进一步扩大：2019年版指南中建议有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁人群进行抗病毒治疗，2022年版指南将肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素，对有乙型肝炎肝硬化家族史、HCC家族史或年龄>30岁的人群，均建议抗病毒治疗。
乙肝病毒难以彻底清除，功能性治愈为当前治疗理想终点
根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，HBV作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA(relaxedcircularDNA,rcDNA)进入细胞核并形成病毒复制的模板cccDNA，HBVcccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性,cccDNA半衰期较长,无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充,保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中,整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子,无法成为病毒复制的模板,但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg,是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特、复杂的基因组和复制模式使病毒难以从体内彻底被清除。
功能性治愈为目前可及的临床治疗理想终点。临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到,HBeAg阴转,伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV 感染后自发性病毒清除的状态,标志着CHB的持久免疫学控制,是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。
根据官方指南，HBsAg阴转时的年龄≥50岁是发生肝细胞癌的危险因素之一。因此,对于适合的优势人群应尽可能追求早期功能性治愈。与完全治愈不同,临床治愈可在优势CHB患者中通过优化治疗方案实现。
从2015年到2022年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变。根据2022年版指南，在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500 IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用PegIFN-α治疗，以追求临床治愈。
单药治疗难以实现功能性治愈，NAs+长效干扰素为当前最有前景治疗策略
目前批准的慢性乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂(如PegIFN/聚乙二醇干扰素)以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的直接抗病毒药物(如NAs/核苷类似物)。有限疗程的PegIFN或长期NAs治疗可获得持续生物化学和病毒学应答,肝脏组织学改善,可显著降低但无法彻底消除肝细胞癌发生风险。然而现阶段单独应用PegIFN或直接抗病毒药物均难以实现HBsAg 清除。
NAs:口服直接抗病毒药物，可有效抑制病毒复制
NAs（核苷(酸)类药物）类药物为慢乙肝一线用药，但难以实现HBsAg清除。根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs使用方便且耐受性良好,目前约有80%以上接受抗病毒治疗的患者应用NAs治疗，最新指南推荐慢乙肝患者（HBeAg阳性或阴性）首选NAs（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦）治疗。
一线NAs均可强效抑制病毒复制。恩替卡韦可改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。在初治慢乙肝患者中，恩替卡韦5年累积耐药发生率为1.2%。富马酸替诺福韦酯（TDF）长期治疗可显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，且耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为0。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）长期应用的疗效较TDF病毒学应答率相似，生物化学应答率更优。艾米替诺福韦（TMF）病毒学应答率与TDF相似，ALT复常率略优于TDF。
一线NAs类药物中恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦原研药专利均已到期，上述品种目前国内均已有多款仿制药上市，仿制药目前中标价较原研药大幅降低，患者长期使用经济负担较轻。
作为逆转录酶抑制剂,NAs可强效抑制HBV复制,然而即使是一线NAs,均不能直接抑制cccDNA的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NAs治疗cccDNA 和HBsAg水平逐渐下降,但HBsAg阴转率仅0~3%,且NA治疗难以获得持久的免疫学控制,停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗效果并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。
长效干扰素：具有免疫调节和抗病毒双重作用，曾为丙肝治愈里程碑药物
干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程,从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外,干扰素可通过增强HBV前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解,或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NAs相比，干扰素疗程有限,血清学应答较高且应答更持久,但干扰素单独使用仅在部分患者中有效,且耐受性相对较差。Peg IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%~7%,稍高于NAs治疗。
干扰素最早于20世纪80年代用于治疗丙肝，但干扰素α对于丙肝的治愈率很难突破40%。20世纪90年代，利巴韦林被用于治疗丙肝，相较于单药治疗，多个大型中心证实了联用疗法的卓越疗效，联用疗法逐步成为丙肝的治疗标准疗法。长效干扰素为丙肝治疗的又一个里程碑，聚乙二醇干扰素显示出更优的依从性及更高的抗病毒功效，直到西美瑞韦、达拉他韦以及索磷布韦等直接抗病毒药物问世之前，2001~2011年，长效干扰素+利巴韦林一直是丙肝的治疗标准疗法。
当使用派罗欣+利巴韦林进行联合治疗时，患者实现持续的病毒学应答比例较长效干扰素单药使用有了更近一步的提升。根据临床试验结果，联合治疗方案（派罗欣每周一次，口服利巴韦林1000mg/1200mg每日两次）在48周治疗结束并随访24周后实现了53%~70%的持续病毒学应答。2002年10月，罗氏公司宣布FDA批准长效干扰素α-2a（Pegasys/派罗欣）作为治疗丙型肝炎的单一疗法；2002年12月，FDA进一步批准罗氏公司长效干扰素α-2a与利巴韦林（Copegus）联合用于治疗丙型肝炎。2005年，派罗欣先后被EMA和FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，为全球首个获批用于治疗慢性乙型肝炎的长效干扰素。
派罗欣上市之后，销售额迅速达峰，2007年派罗欣全球销售额为16.4亿瑞士法郎（按当前汇率约合18.6亿美元），到2008年，派罗欣已占据全美丙肝适应症近70%的处方份额。随着在全球获批国家增加以及在乙肝适应症上的应用深入，派罗欣自2002年获批上市后前十年派全球销售额整体持续维持稳步增长（固定汇率），2004~2014年间全球单药销售额累计约160亿瑞士法郎（按当前汇率约合182亿美元）。
长效干扰素+NAs：现阶段获批的治愈率最高的乙肝治疗方案
根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs和Peg IFN（聚乙二醇干扰素）两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应,是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中,NAs和Peg IFN联合治疗方案积累了诸多成功实现HBsAg阴转以及NA安全停药的案例和经验。10余年来,国内外肝病学者就联合策略陆续进行了大量探索,尤其是中国学者针对NAs和Peg IFN联合个体化治疗策略不断进行优化,在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随机对照临床研究。
针对NAs经治的慢乙肝患者，NAs序贯/联合长效干扰素治疗方案治愈率达33.2%。珠峰项目4年阶段性数据显示NAs经治的慢乙肝患者经基于PegIFNα治疗48周的HBsAg清除率达33.2%。2022年指南新增推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，如NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500IU/mL时，结合患者意愿可考虑加用PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。
HBeAg阴性慢性HBV感染也称非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态,根据国际流行病学传染病学杂志，我国非活动性HBsAg携带状态（IHC）患者的比例约36.08%，以此推算中国IHC人群约3096万。近年来，针对非活动性HBsAg携带状态患者治疗的研究不断深入，基于聚乙二醇干扰素实现临床治愈的循证医学证据逐渐丰富。因患者的基线HBsAg水平以及治疗方案、疗程的不同，各项研究报道的临床治愈率有所差异，但总体的临床治愈率均较高。
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