【德邦证券】医药行业：耐药性高血压市场空间过百亿，新药研发捷报频传.pdf

2023-04-15

31页

2MB

核心观点：

全球耐药性高血压患者或超4亿，且目前无任何上市新药：在未来十年，全球将有近15亿成年人罹患高血压，其中约4.0亿RHTN 患者。目前市场上并无任何专门为耐药性高血压开发的新药。虽然高血压领域相对成熟，但依旧有巨大未被满足需求：RHTN的主要危害是终末器官损害，包括心力衰竭、中风、缺血性心脏病和肾衰竭，RHTN是全球心血管病过早死亡的主要危险因素。美国2020年因高血压死亡人数为67万，高于同年肿瘤死亡人数。

中国高血压市场呈双位数增长，耐药性高血压市场或远超预期：2021年中国高血压市场规模超过1000亿，5年CAGR超过12%。我们认为耐药性高血压的增速可能会在新药获批之后超越普通高血压市场增长。 4种新机制+2种新modality+1种新术式催生高血压新市场：1）非甾体盐皮质激素拮抗剂，副作用小，适合长期使用；2）氨肽酶 A抑制剂，作用于大脑；3）双重内皮素拮抗剂，首次在肺动脉高血压基础上的突破；4）没有糖皮质激素活性的醛固酮合成酶抑制剂；5）RNAi可半年注射一次，解决依从性不好带来的假耐药问题；6）肾动脉消融手术一劳永逸。

目前多款品种已进入临床后期阶段，最快或将于2023年迎来首个产品获批上市：1）强生+Idorsia的Aprocitentan已于2022年完成 NDA提交，预计2023年获批；2）Medtronic的RDN手术器械也已完成提交上市申请，预计2024年获批；3）亨利医药的 Ocedurenone预计2024年完成3期临床；4）Alnylam和Ionis的RNAi疗法目前在临床2期，其中2023年Alnylam的zilebesiran将会有两项重磅数据读出。

01、RHTN流行病学与治疗指南

耐药性高血压定义：≥3种降压药仍无法控制血压，危害终末器官

高血压标准：2017年版《ACC(美国心脏病学会)/AHA(美国心脏协会)成人高血压管理指南》将血压分成正常血压、血压升高、1级高血压和2级高血压四类。收缩压（SBP）≥130 mm Hg和(或)舒张压（DBP）≥80 mm Hg即诊断为高血压，SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg即诊断为2级高血压。除美国外，其他权威指南的诊断阈值均为140/90 mmHg。  2023年，中国高血压防治指南公布的高血压诊断界值仍为140/90 mmHg。2022年11月13日，我国首部《中国高血压临床实践指南》发布，建议下调为130/80 mmHg 。

耐药性高血压(Resistant Hypertension，RHTN)是指在应用了≥3种降压药（最大剂量或最大耐受剂量）治疗后血压(blood pressure , BP)仍未得到控制的疾病(BP>140/90~130/80mmHg)。所用药物必须包括利尿剂在内。难治性高血压（Refractory Hypertension，RfHTN）是RHTN的一个亚组，定义为尽管使用≥5种不同级别的降压药，包括长效噻嗪类利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），仍未控制的高血压。RfHTN主要归因于交感神经活性的增加，而 RHTN主要是由于醛固酮增多症和慢性过量钠摄入引起的血管内液量增加。致病因素：1）生活习惯导致：患者依从性差、医生的治疗惰性、降压药剂量不足或组合不当；2）患者病理性耐药。RHTN的主要危害是终末器官损害，包括心力衰竭、中风、缺血性心脏病和肾衰竭，RHTN是全球心血管病过早死亡的主要危险因素。

RHTN疾病负担：严重并发症发生率显著升高，催生庞大临床需求

RHTN患者发生严重心血管疾病的概率显著升高，催生庞大临床需求。死亡人数多：虽然高血压市场相对肿瘤、免疫等比较成熟，但依旧有巨大的未被满足临床需求；2020年，美国因高血压直接或间接导致的死亡病例超过67万，高于同年肿瘤死亡人数。耐药性高血压更加危险：与可以被长期稳定控制的高血压相比，控制效果不佳的高血压的并发症发生概率显著提高。其中中风、心衰和终末期肾病的发生率均超过50%，对患者危害极大。

RHTN流行病学：全球约4亿患者，我国高血压控制率低，用药前景广阔

RHTN影响全球约4亿人：据《International Journal of Advances in Medicine》杂志发表的数据，在未来十年，全球将有近15亿成年人罹患高血压，其中RHTN占比可达20-35%，若取中值27%，则对应4.0亿RHTN患者。慢性肾脏疾病(CKD)或肾移植患者种RHTN占比更大，约29%-56%。 RfHTN占比相对较少，大约在未控制的RHTN患者中占比5%。使用2017 ACC/AHA标准后，美国成人高血压患病率达到47.3%，即接近一半人口，其中即便用药还无法控制血压的患者达到2000万。

中国高血压患病率近年呈增高趋势，控制率低，市场处于双位数扩展阶段：据弗若斯特沙利文的统计数据，2022年，我国成人高血压患者人数3.38 亿。据上游新闻网报道，2021年我国药物市场规模达到1035亿元，5年CAGR达到10%。近5年来，我国成人高血压患病率呈增高趋势，2022年达到27.5%，知晓率 47.0%，治疗率 41.0%，控制率只有 18.0%。若取中值23% ，则对应7600万RHTN患者。

高血压分型：不同类型高血压的发病机制存在差异，诊疗方式不同

高血压分型：原发性：占比90%-95%，病因多样，主要有不良生活方式和遗传因素。不良生活方式包括饮食中摄入过量的盐、吸烟、饮酒以及超重等。继发性：占比5%-10%，由其他疾病引起，包括糖尿病、肥胖、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤或单基因突变等。原发性高血压治疗：治疗目标是降低血压，使血压恢复至正常(<140 /90mmHg)或理想水平(<120 /80mrnHg)，对中青年患者(<60岁)，高血压合并肾病患者应使血压降至130/80mmHg以下。老年人尽量降至150 /90mmHg。治疗方案主要包括非药物治疗与药物治疗。继发性高血压治疗：需要进行系统的筛查、排除原发性病因，针对诱导疾病治疗等。

耐药原因1）：依从性问题导致假性耐药

依从性不佳：长期每日服药导致患者依从性差，药物治疗不足，存在大量假耐药性患者。患者依从性问题在西方国家慢病药物研发领域已经受到了高度重视，不少企业通过制剂“长效化”来解决该问题。不良生活方式同样也是假性耐药的核心原因。饮食中盐的过量摄入可以削弱大多数抗高血压药物的降压作用，包括利尿剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂。肥胖也会导致治疗耐药性，肥胖引起的高血压的发病机制包括胰岛素抵抗、交感神经系统过度活跃、钠潴留和肾血管紧张素系统的激活。酗酒是导致血压升高的另一个重要因素，抗高血压药物依从性差，酗酒者控制血压更困难。继发性高血压是导致耐药的重要因素。其他非病理因素包括处方药半衰期短、血压测量技术错误、 “白大衣”高血压以及导致血压升高的药物的使用。

耐药原因2）：“真”耐药的分子机制

钠和液体潴留（无法将多余盐分、水分排出体外）在正常情况下，血压上升会增加钠排泄，以维持血压稳定。 RHTN患者的钠敏感性增加，导致这些维持血压稳定的反式调节作用减弱，在高钠摄入的情况下，无法增加钠的排泄，导致细胞外液膨胀。确切机制尚不清楚，潜在的影响因素包括CKD、肥胖和醛固酮增多症。其中肥胖引起的内脏脂肪和腹膜后脂肪的增加导致肾脏的物理压迫，可能影响肾脏功能，导致高血压。

RAAS的过度激活：RAAS的激活使BP升高。血管紧张素II通过激活1型血管紧张素受体(AT1R)，并促进钠和液体潴留，而钠的排泄是通过肾中血管紧张素II受体 (AT2R)的激活发生的内皮型一氧化氮合酶途径有助于调节RAAS的血管效应。在RHTN患者中，这一途径可能受损，从而使RAAS的bp升高作用增强。醛固酮是肾上腺皮质在血管紧张素II的作用下分泌的一种盐皮质激素，原发性醛固酮增多症(PA)在约14 - 21%的TRH患者中普遍存在，是高血压患者耐药的主要原因。 RAAS的过度激活可能进一步导致RHTN患者病情加重，CKD和肥胖都与RAAS过度激活有关。

RHTN治疗方案：螺内酯为已上市最佳Add-on药物，器械治疗是新兴疗法

标准疗法A-C-D组合：ACEI/ARB + CCB + 利尿剂为耐药性高血压一线疗法。在患者不能耐受某种一线药物时，需要选择其他降压药物。RHTN的第4种治疗药物：在ACD的基础上，加用螺内酯(Spironolactone)、比索洛尔、多沙唑嗪、阿米洛利或可乐定等均能显著降低血压。其中螺内酯作为add-on治疗药物降压作用可能是最强的。当前Add-on药物受限于副作用：部分患者存在安全、耐受、依从性等问题，如螺内酯可能导致高钾血症和肾功能不全，男性乳腺发育、勃起障碍以及女性月经不调等不良反应。有研究显示螺内酯对假性耐药患者疗效优于真耐压。手术新兴疗法，可一劳永逸：包括肾动脉去交感神经消融术(RDN)与颈动脉窦刺激(压力感受器激活,BAT)等。对于RDN手术，美国FDA也已放开手术标准，不再受限于用药数量。

02、HTN与RHTN市场现状

RHTN全球市场规模超百亿美元，众多新药蓄势待发

虽无新药上市，但已有百亿市场规模。根据DelveInsight对7国(美国，EU5(英国，意大利，西班牙，法国和德国)和日本的分析，2021年市场规模已超过134亿。预计到2032年将进一步增加，CAGR为3.2% RHTN新药研发玩家众多：Idorsia+JNJ(Aprocitentan)、Quantum Genomics SA(Firibastat)、CinCor(CIN-107)、Ionis(IONIS-AGTLRx)、Alnylam(Zelebisiran)、 KBP Biosciences(Ocedurenone)等。中国HTN市场规模快速扩大，带动RHTN药物市场增长。2013-2019年中国抗高血压药物市场规模平均年复合增长率达到12.2%。国内抗高血压药物市场份额由2013年的456.8亿元飞速扩张至2021年的1035亿元。沙利文研究院预测，中国抗高血压药物市场规模将继续扩张。若按RHTN患者占HTN药物治疗患者的5-30%推测，我国RHTN市场约200亿元。

国内竞争格局：跨国企业依旧占据主导地位

2021年国内市场销售额TOP10中，7个为进口品种，拜耳的硝苯地平控释片以超过48亿元的销售额位列榜首；阿斯利康、诺华各有2个品牌上榜，国产品牌仅有施慧达药业的苯磺酸左氨氯地平片、现代制药的硝苯地平控释片、石药欧意的马来酸左氨氯地平片。此外，武田的盐酸乌拉地尔注射液是唯一上榜的注射剂产品。虽是成熟市场，但大多有双位数增长，从销售额增速来看，9个品牌销售额均实现正增长。2021年，7个品牌增速超过10%。其中，现代制药的硝苯地平控释片销售额同比增长21.20%，石药欧意的马来酸左氨氯地平片增速为19%。集采负面影响，诺华的缬沙坦氨氯地平片受第四批集采影响，2021年在中国公立医疗机构终端销售额同比下滑30.79%。

03、RHTN新药研发

RHTN正在研发多种新药：4大新机制+2种新Modality

四种新机制：非甾体盐皮质激素拮抗剂，较螺内酯副作用大幅降低，适合长期使用。氨肽酶A抑制剂，作用于大脑。双重内皮素拮抗剂，首次在肺动脉高血压基础上的突破。没有糖皮质激素活性的醛固酮合成酶抑制剂。两种新Modality： siRNA，可半年注射一次，解决依从性不好带来的耐药性问题。 ASO，每周一次给药。

Aprocitentan：2023年有望成为首个上市的耐药性高血压新药

全球首个，有望2023年上市： Aprocitentan由Idorsia开发，强生引进的一款口服的双重内皮素受体(ETA和ETB) 拮抗剂；公司已于2022年完成向FDA提交NDA，有望于今年上市。目前国内已进展到3期临床阶段。机制：抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，阻断内皮素系统对血管重塑作用，抑制血管平滑肌收缩，降低血压。优势：该品种是马西替坦的活性代谢产物，半衰期双倍延长，可在一定程度上解决患者依从性问题。药物相互作用的可能性低。在动物模型中证明对肾脏和心脏有保护作用，且对原发性高血压患者的血压控制效率高。

3期临床疗效显著，PRECISION(NCT03541174)是一项多中心、盲法、随机、平行组的3期研究。在4周的双盲期，该研究达到了主要疗效终点, 与安慰剂相比，12.5 mg组的差异为-3.8 mmHg（p=0.0042）和25 mg组为-3.7 mmHg（p=0.0046）疗效显著优于安慰剂。在随后的32周cross-over期间，原安慰剂组患者血压明显降低。在最后12周双盲withdrawal阶段，安慰剂与用药组血压再次显示出明显差异。不良反应不可忽视：最常见的不良事件是轻中度液体潴留，7例患者因此而停药。

Ocedurenone：国产创新品种，专攻CKD RHTN，预计2024年完成3期

国产FIC：Ocedurenone是由亨利医药自主研发的一款新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。机制：通过选择性地拮抗盐皮质激素受体，阻止醛固酮发挥作用，促进排尿，阻断RAAS通路，降低血压。优势：与甾体类MRA(如螺内酯和依普利酮)相比，高选择性的ocedurenone副作用更小。ocedurenone具有抗炎和抗纤维化作用，对心肾具有保护作用。在控制晚期肾病(3b和4期)的RHTN方面有很好的作用，具有极低的脱靶效应，如发生高钾血症的风险较低。由于高钾血症的风险增加，特别是当eGFR<45 mL/min/1.73 m2和/或血钾>4.5 mmol/L时，螺内酯不适用于CKD人群。这一未满足的临床需求有可能被Ocedurenone 所弥补。

临床2期疗效显著优于安慰剂，安全性二者相当：BLOCK-CKD是一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03574363)，评估该品种治疗3b/4期CKD RHTN的安全性、疗效和药代动力学。患者(N=162)被随机分配为1:1:1，每日口服一次安慰剂， ocedurenone 0.25 mg或0.5 mg。主要终点为第84天SBP基线变化：0.25mg组较安慰剂组的平均差值为-7mm Hg ，0.5mg组为-10.2mm Hg。安全性好：安慰剂组、0.25 mg组和0.5 mg组患者的高钾发生率相似。未见高钾血症。临床3期预计于2024年完成：该试验涉及CKD 3B/4期患者，未控制的高血压定义为180 mmHg ＞SBP ≥140 mmHg，并已经使用至少两种抗高血压药物(NCT04968184)。该项研究预计将于2024年完成。

Baxdrostat(CIN-107)：2期研究一成一败，公司计划2025年递交NDA

Baxdrostat：该品种最初由Cincor与Roche公司合作研发，是一款高选择性 aldosterone synthase抑制剂。Cincor现已被阿斯利康收购。临床2期BrigHTN数据亮眼：BrigHTN2期研究是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、研究，纳入248名RHTN患者，治疗12周。所有患者均使用利尿剂，91%-96%的参与者接受ACEI或ARB治疗， 64%-70%接受钙通道阻滞剂治疗，52%-68%接受β受体阻滞剂治疗。达到主要终点：2 mg治疗组的患者收缩压水平降低超过20 mmHg；安慰剂调整后，2 mg组收缩压平均降低11.0 mmHg。安全性和耐受性良好，未发现严重不良事件。

HALO临床研究失败：与BrigHTN研究不同的是HALO研究入组条件降低至“血压控制不良”，而非严格的“耐药性高血压”。临床失败主要因安慰剂组血压控制异常良好，导致最终大部分用药组数据没有达到统计学显著意义。由于HALO的失败，公司当日股价下滑47%(2022/11/28)，随后阿斯利康对Cincor的收购offer也从32亿美元下降到了18亿美元。有望于2025~2026年上市：公司预计2023H1启动3期临床，并计划于2025 年向FDA提交NDA。

Zilebesiran：超长效解决依从性问题，2023年两项2期数据万众瞩目

Zilebesiran：来自Alnylam的siRNAi疗法。其机制为降低RAAS通路中的AGT表达。siRNA疗法主要优势：长效、绕开高血压耐药机制，Alnylam多年深耕RNA技术，目前的长效技术最长可支持一年一针，Zilebesiran 注射频率为每年两次，从依从性的角度来讲，显著优于目前绝大多数口服药。有望通过提升依从性解决假耐药问题。目前科学界提出高血压耐药的其中一个机制为RAAS-escape，即抑制AT1R可能会使AGT表达量提升；而Zilebesiran直接作用于降低AGT的表达，理论上可以绕开这条耐药机制。临床1期研究显示其疗效优于ARB类药物：患者在12周、24周的24 h动态血压监测均下降10 mmHg以上。24周数据显示其中、高剂量组降压效果优于厄贝沙坦。

安全性：1期数据显示安全耐受性良好，大多数不良事件（AE）的严重程度为轻度或中度，无需干预即可自然缓解。临床进度：2023年中、2023H2两大催化剂。目前，公司在更大规模的临床研究中对zilebesiran进一步评估，包括2项 KARDIA 2期研究。KARDIA1: zilebesiran单药，预计数据将于2023年年中读出。KARDIA2：zilebesiran+ARB、CCB或利尿剂的combo疗法，预计初步数据将于2023年底读出。重大意义：改写慢病管理规则，Alnylam如今已开始转型做常见病药物，正式跨入从10到100的阶段；Zilebesiran是在inclisiran(PCSK9)之后第二个长效化心脑血管品种，一旦研发成功，公司有望改写慢病管理规则，从治疗逐渐走向预防。

IONIS-AGT-LRx：2期临床数据积极，靶向AGT的机制在RHTN治疗上具备优势

IONIS-AGT-LRx：由IONIS公司开发的靶向AGT的ASO疗法。机制与Alnylam的Zilebesiran同理：通过降低AGT的表达，从而抑制RAAS通路来降低血压。注射周期为每周一针。临床2期疗效明确：AGT表达量显著下降：单药研究中给药6周后，用药组相较安慰剂组AGT表达量下降54±24.8% vs 12.6±23.3%, p＜0.001。作为Add-on用药八周后2者分别为67±14.1% vs. 3.4±17.8%。降压效果明显：单药研究中：IONIS-AGT-LRx组SBP降低8mmHg，安慰剂组2mmHg。作为Add-on：IONIS-AGT-LRx组SBP降低12mmHg，安慰剂组5mmHg。

IAL药物的安全性、耐受性及靶向性良好，显著降低了血浆AGT水平，并降低了患者的收缩压和舒张压。开展中的相关试验正在评估该药物在治疗高血压和心衰中的疗效。缺乏优势：相比于Alnylam半年一次的Zilebesiran， IONIS-AGT-LRx在便捷性方面缺乏一定优势。且疗效方面横向对比数据不如Zilebesiran。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）