【国元证券】癌症早筛行业深度报告系列2：从肠癌和肝癌早筛窥见未来.pdf

健康医疗

2021-02-01

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国元证券

核心观点

本篇报告承接系列 1《黄金赛道风已来，早筛市场七大问》，针对目前商业化较为成熟的结直肠癌和肝癌早筛进行产品、格局、应用场景的对比分析，同时探讨泛癌种早筛的竞争格局和未来前景。

结直肠癌和肝癌早筛引领市场，商业化逐渐落地

癌症早筛商业化品种稀缺，结直肠癌和肝癌是市场上研发进度领先、商业化已开始兑现的两大癌种。

结直肠癌早筛：筛查空窗期长，属于最能“防”和最好“治”的癌种之一。肠癌早筛产品相对成熟，已有合规化产品，粪便 DNA 检测产品检测性能优于传统粪便潜血检测，在诊疗路径上可以作为肠镜的有力补充，是“浓缩”高危人群的有效手段，有望提高肠镜检查的依从性。未来在产品质量、成本控制、合规化、渠道推广上有优势的产品有望“脱颖而出”，实现快速放量。根据测算，预计 2030 年国内结直肠癌早筛规模约 96 亿元。

肝癌早筛：有明确的高危人群-肝硬化和肝炎患者，目前尚未有产品获批，预计未来 2-3 年内有望迎来首个合规化产品。肝癌早筛产品检测的敏感性和特异性均超过 90%，优于传统手段，但价格仍然较高，而医保支付、纳入指南在国内尚未成熟，未来对医生和高危人群的学术教育和市场教育工作、成本控制、渠道推广能力将成为竞争和产品放量的关键。根据测算，预计 2030 年国内肝癌早筛市场规模约为 106.5 亿元。

泛癌种早筛投入大、门槛高，市场空间广阔，商业化值得期待

泛癌种早筛临床研究投入大、成本较高，壁垒高于单癌种早筛，目前仍处于早期研发阶段，未来或更多用于高端消费人群的健康管理。从目前研究进度来看，商业化之路还有很长的路要走。根据测算，预计 2030 年国内泛癌种早筛市场规模约为 494.06 亿元。

1. 结直肠癌早筛：市场发展迅速，商业化落地正式起航

结直肠癌（CRC）有清晰的进展分期，筛查空窗期较长，属于最能“防”和最好“治” 的癌种之一，也是为数不多的建议进行常规筛查和最可能通过筛查来预防的癌种之一，早期患者五年生存率高达 90%以上。结直肠癌发展周期相对较长且有明确的癌前阶段，从息肉到腺瘤进而发展至肠癌的周期大约需要10年左右，筛查空窗期较长。 0-II 期是肠癌的黄金早诊阶段，如果早期或癌变前发现，经过正确治疗可以实现治愈；无症状患者可以通过筛查发现癌前腺瘤，在肠镜下切除或者手术切除基本可以完全根治，90%以上不复发，而晚期确诊需通过化疗、放疗、靶向治疗等手术，效果较差且复发风险高。根据美国联合癌症委员会（AJCC）统计数据显示，早期（0/I 期）结直肠癌患者的五年生存率高达 90%以上，而 IV 期患者五年生存率仅为 10%左右。

美日等发达国家肠癌早筛的推广显著降低结直肠癌发病率。对比美日等发达国家来看，通过肠癌早筛推广能够有效降低肠癌发病率及死亡率。以美国为例，根据《Colorectal Cancer Statistics（2020）》数据显示，美国 50 岁以上人群结直肠癌发病率自 2000 年开始逐年下降，平均每年下降 3%左右，这主要得益于肠镜筛查率的提升，其中 50 岁以上人群肠镜的筛查率从 2000 年的 20%上升至 2018 年的 61%。此外，日本也早在 1992 年就已经推出了肠癌全民筛查政策。肠镜或其他筛查手段的普及，推动早期筛查渗透率不断提高，美日等发达国家的结直肠癌发病率和死亡率呈现出持续下降的趋势。

我国肠癌新发病例持续攀升，主要由于我国尚缺乏有效的筛查方法、肠镜检查能力不足、民众对肠镜检查依从性低等因素，导致肠癌筛查率不足。根据《中国结直肠癌早诊早治专家共识（2020）》，中国各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体诊断的早期结直肠癌患者占比约 20-30%，大部分患者诊断时已是中晚期。根据 Frost&Sullivan 数据显示，2019 年中国建议接受结直肠癌筛查的人口的渗透率远低于美国（16.4% vs 60.1%）,主要由于我国民众对肠癌筛查的认知不足、缺乏有效筛查方法、低依从性以及肠镜检查能力不足等因素所致。根据《中国结直肠癌患者诊疗现状调查中期结果》数据显示，在 2292 名接受调查的结直肠癌患者中，97%的患者在患病前未做过肠镜检查，其中有 86.5%的患者是因为不了解需要做肠镜来确诊，整体筛查意识薄弱。

结直肠镜检查是结直肠癌诊断的金标准，但存在肠镜检查资源有限、患者依从性低等局限性，可作为个体化筛查的重要手段予以宣传推广，不适合作为筛查手段。目前国内对于肠癌检查及确诊的主要手段是结直肠镜检查以及镜下的病理组织切片，肠镜的主要优点在于：结直肠镜能够实现可视化，可以进行微创切除手术和取病变组织进行样本活检。结肠镜检测的高敏感性使其成为肠癌诊断的“金标准”，暂时无法被其他的方法替代，但现阶段在我国并不适合作为筛查手段进行普及：

结直肠镜属于人力及资源密集型检查，我国肠镜检查资源有限。根据 Frost&Sullivan 数据显示，全国仅 30%的医院能够提供结直肠镜检查；此外，我国面临内镜医生不足的问题，根据 2012 年普查数据显示，全国共有 26203 名消化内镜医师，每百万人口平均拥有消化内镜医师 19.59 名，不及日本等发达国家的十分之一。

结直肠镜筛查依从性较低。主要由于：（1）检查流程繁琐：包括医院问诊、预约检查、前期准备、检查、取结果找医生咨询，整个流程耗费大量时间精力；（2）患者准备事项繁多，体验较差：复杂严格的肠道准备和麻醉镇静给患者带来较大的痛苦，无痛肠镜又涉及全麻操作，受检者接受度有限；（3）侵入性检查：肠镜检查有创伤风险，可能带来并发症，且部分禁忌症人群无法接受肠镜检查。

整体而言，肠镜对大部分人群筛查操作复杂，患者依从性较低，医疗资源占用较大，而且我国医疗资源分布不均，因此短期内作为筛查手段无法实现大规模推广，迫切需要非侵入性检测手段的支持和补充。

将适龄人群进行有效分层和精准初筛，在充分浓缩的高危人群中开展结直肠镜筛查并不断提高受检依从性，是当下更符合中国国情的人群筛查策略。我国人口基数大，适龄人群全部采用结肠镜检查的直接筛查法难以实施.因此，先初筛确定高危人群、再对高危人群进行诊断性筛查的两步筛查法更符合我国肠镜资源不足以及受检者低依从性的现状。《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019）》中推荐先采用结直肠癌筛查评分/文件或者 FIT 和/或粪便 DNA 检测作为初筛手段浓缩高危人群，再通过肠镜进行确诊。

和侵入式检查的肠镜相比，国内主要的非侵入式检查方式以粪便潜血检测为主，但是由于均存在一定的局限性，没有实现大范围普及。粪便潜血检测主要要包括gFOBT （愈创木脂粪便隐血试验）和 FIT（免疫化学法粪便隐血试验）。

（1）FOBT：虽然简单、快速，但需要每年检测一次，检测者只有 31-53%的年度依从性，而且 FOBT 在检测一系列癌前病变方面的敏感性和特异性均有限，95%的无病锯齿状腺瘤可能会被遗漏，而这种腺瘤有 30%的可能性会引起结直肠癌;

（2）FIT：FIT 虽然价格便宜，但作为筛查手段存在一定的不足。FIT 主要对人粪便样本中血红蛋白进行定性检测。而消化道出血的原因较多，比如消化道溃疡、肠息肉、痔疮等都会导致粪便样本中出现血红蛋白，也并非在每次粪便取样时点都会出血，因此粪便潜血检测准确率较低，对进展期腺瘤的敏感性也偏低，一般仅 20-30%，在高危人群中也不足 50%。

基于分子诊断的新型早筛技术

粪便 DNA 技术优势明显，检测性能优于传统手段，有望推动肠癌早筛的规模化普及。近些年，大量新技术的兴起为普及肠癌早筛提供了新的手段，其中基于分子检测的技术由于其非侵入性、操作简便等优势成为主流研究方向，主要包括血液 DNA 检测、粪便 DNA 检测等，此外还有粪便 RNA 检测等手段。

（1）血液 DNA 检测

外周血 Septin9 甲基化检测性能不理想，成本较高，组织溯源性相对较差，终端应用存在一定局限性。现有采用血液甲基化的产品以 Septin9 甲基化为主，在部分肿瘤病人中，基因 Septin9 的 V2 区域胞嘧啶会发生甲基化现象，而正常人 Septin9 基因则没有检验到甲基化现象，因此通过检测外周血中 Septine9 基因甲基化可以预测癌症的发生。但早期肠道病变组织向外增生，病变细胞很难进入血液中，即使进入血液， ctDNA 浓度也很低对技术的灵敏度要求较高，成本较高。从国内获批的产品来看， 2014 年国内首个获批的无创肠癌试剂盒“思博定”的总体敏感性仅为 74.8%，特异性为 97.5%，仍有待提升。同时 Septin9 甲基化也是胃癌早筛的指标，因此组织溯源性相对较差。虽然 Septin9 甲基化检测在 2014 年版的《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南（2014）》被推荐作为筛查手段之一，但由于检测灵敏度不理想，在终端认可度有限。全球范围来看，美国预防服务工作组（USPSTF）2017 年发布的的大肠癌筛查指南中不推荐 Septin9 甲基化作为筛查方式。

（2）粪便 DNA 检测

粪便 DNA 甲基化技术较传统肠镜及粪便隐血检测在操作便利性、准确性方面具备明显优势，具有清晰的临床意义，有望作为国内肠癌筛查方案的有力支持和补充逐渐普及。近几年，基于粪便 DNA 甲基化检测的肠癌早筛产品陆续上市并快速得到行业的认可，我们认为粪便 DNA 甲基化检测产品的定位和优势主要体现在以下几个方面：

1）漏检可能性极小。国内两款获批的粪便 DNA 肠癌早筛产品“长安心”和“常卫清”对结直肠癌的 NPV（阴性预测值）均达到 99%以上，意味着漏检的可能性极小，排阴性效果好，表现出优异的早筛价值。

2）准确度高于传统 FIT 检测，提高肠镜的依从性。“常卫清”对结直肠癌的敏感性为 95.5%，高于 FIT 检测的 69.8%，对进展期腺瘤的敏感性为 63.5%，也远高于 FIT 检测，意味可以更早更准确地提示临床医生受检者的结直肠癌风险，并提高患者对后续肠镜确认检查的依从性。根据中国癌症基金会理事长、中国医科院肿瘤医院原院长赵平在重庆开展过的队列研究表明，在常卫清结果为阳性的患者中，有近 60%愿意进一步接受肠镜检查，依从性有所提高。

3）最大化利用医疗资源：有数据表明，接受肠镜检测的患者中有 70%的检测结果为阴性。粪便 DNA 检测技术可以作为问卷和便潜血的初筛手段与肠镜检查中间的筛查环节，即“精筛”，可以有效浓缩高危人群，解决目前对所有通过初筛产生的高危人群进行肠镜检查时面临的消化道内镜医生不足、缺乏可行性的问题，有助于医疗资源配置的优化。

他山之石：对标美国 Cologuard，窥探我国肠癌早筛发展趋势

对标美国肠癌早筛市场的发展以及肠癌早筛龙头 Exact Science 的发展历程来看，我们认为未来国内市场也将遵循类似的发展过程，通过推进大范围的肠癌早筛，可以带来可观的社会效益和经济成本的节约，也契合当下“医保控费”的大趋势：

经济成本的节约：结肠癌的医疗费用位居恶性肿瘤首位，给中国医疗卫生体系和医保基金带来沉重负担。根据 Frost&Sullivan 数据显示，处于晚期远程转移阶段、早期原位阶段、癌前病变阶段的结直肠癌治疗所需费用分别为20万元以上、 8.3 万元和 0.8 万元。由于医保费用主要在住院治疗阶段产生，通过早期筛查和及时干预，可以极大避免在后期治疗中产生的高额费用，具有明显的卫生经济学意义，符合国家节省医保资金的大方向。

社会效益的提高：主要是指对群体健康的有效改善。过去十年，癌症早筛已经成为政府的重点工作之一，2016 年国务院发布的《“健康中国 2030”规划纲要》中提出到 2030 年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症五年生存率提高 15%。《2019 年政府工作报告》也指出“要实施癌症防治行动，推进预防筛查，早诊早治和科研攻关，着力解决民生痛点”。此外，部分地方政府已经开展癌症筛查项目，提供免费筛查服务，进一步提高癌症早筛早诊的覆盖面。在政策大力推动早筛的利好趋势下，癌症早筛的覆盖面有望不断提升。但同时考虑到我国肠镜检测价格远低于美国，因此价格较高的早筛产品将很难被用作大规模筛查的“工具”。

Cologuard 在 2014 年获批后，检测量从 2015 年的 10.4 万例增加至 2019 年的 170 万例，年复合增速为 101.07%，销售额从 0.39 亿美元增长至 2019 年的 8.1 亿美元。截至 2019 年底，Cologuard 检测人次已达到 356 万例左右，全美国有约 19.7 万家医疗供应商订购过 Cologuard，占美国全部医疗机构的 25%。Cologuard 的商业化成功是早筛产品的优秀“标杆”，对美国肠癌早筛市场和 Cologuard 产品进行分析，我们认为 Cologuard 成功商业化的驱动力主要包括：

1）检测性能优异。美国肠癌早筛在 2013 年还是以传统的结直肠癌早筛技术为主，即粪便潜血（FIT）和结直肠镜检查。研究数据表明，Cologuard 对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性分别为 92.3%和 42.4%，显著高于传统 FIT 检测的 73.8% 和 23.8%，特异性为 86.6%，2014 年获得 FDA 批准上市，是 FDA 批准的首个非侵入性的肠癌早筛产品，弥补了行业内缺乏高准确性的非侵入性肠癌筛查产品的空白，而且操作简便、可居家使用。

2）价格低于“金标准”肠镜，可及性高。美国肠镜检查价格在 1800-12500 美元不等，而 2014 年 Cologuard 获批上市后定价为 649 美元（医保前最高价），远低于肠镜检测价格，大大提高了筛查的可及性。

3）权威指南的推荐：Cologuard 凭借优异的检测性能和便捷的操作和成本优势，在 2014 年获批后被迅速纳入美国癌症协会（ACS）更新的《结直肠癌筛查指南》，并在 2016 年又先后被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国预防服务工作组（USPSTF）的大肠癌筛查指南中，表明 Cologuard 得到权威机构的认可。

4）医保覆盖：在 Cologuard 获批的同年 10 月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）正式允许Cologuard在全国范围内覆盖，并由联邦医疗保险（Medicare）承保，大大加速了 Cologuard 的放量。在医保“买单”下，目前 94%的使用者无需自费，45-49 岁的使用者中 80%无需自费。

5）渠道推广：除了产品自身检测性能、医保覆盖等因素，市场推广也是产品放量的重要保障。2018 年，公司与辉瑞达成合作，将 Cologuard 与辉瑞的销售经验和资源相结合，通过渠道的扩张，将 Cologuard 快速广泛地触达到潜在用户，显著提高了产品的覆盖度和知名度，同时，辉瑞也可以为筛选出的癌症早期患者精准匹配其相关药物，实现优势互补。

参考美国市场肠癌早筛产品 Cologuard 的发展历程，粪便 DNA 检测技术的突破、纳入权威的指南、医保覆盖、政策鼓励等奠定了 Cologuard 实现快速普及和放量的基础。结合国内肠癌早筛的现状、需求、产业发展逻辑，我们认为未来中国肠癌早筛市场有望“复制”美国的发展路线，主要基于以下几个因素：

1）检测性能优于传统检测手段：国内获批的肠癌早筛产品检测性能优异，以诺辉健康的常卫清为例，在和传统 FIT 检测“头对头”的前瞻性研究中，常卫清对结直肠癌的敏感性和特异性分别为 95.5%（高于 FIT 的 69.8%）和 87.1%；对进展期腺瘤的敏感性达到 63.5%，高于 FIT 的 30.9%和 Cologuard 的 42.4%。整体而言，常卫清的检测性能丝毫不逊色于 Cologuard，甚至在对进展期腺瘤检测的敏感性更高。

2）随着检测技术不断成熟，成本有望下降：和美国相比，我国粪便 DNA 检测费用仍然较高，约为 1000-2000 元不等，高于肠镜检查费用，且没有医保报销，加大了产品的推广难度，一定程度上限制了肠癌早筛产品的普及。虽然目前恶性肿瘤筛查项目暂未纳入国家基本医疗保险诊疗项目范围，但未来随着技术不断完善和成熟、成本不断下降、居民支付能力的提升，肠癌早筛检测费用有望实现“平民化”，有望达到和肠镜费用相当甚至更低的水平，将极大驱动肠癌早筛产品的普及。

3）第一部结直肠癌筛查指南的推出驱动结直肠癌早筛走向标准化和规范化：2021 年 1 月 15 日，《中华肿瘤杂志》发布了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，是我国首部结直肠癌筛查指南，推荐多靶点粪便 FIT-DNA 联合检测技术为肠癌早筛重要手段之一。该指南的出台为我国结直肠癌的筛查和早诊早治的规范开展提供了“标尺”, 标志着我国肠癌早筛迎来“实操阶段”。

4）纳入医保：目前恶性肿瘤的筛查暂时未被纳入医保支付范围。但未来随着技术不断进步、成本不断下降，逐渐达到医保能够接受的价格，结直肠癌筛查有望在上海、浙江等高发地区优先纳入医保或者给予一定比例的报销。

国内粪便 DNA 检测产品竞争格局良好，产品质量、成本控制、合规化、渠道推广是实现快速放量的基础。国内获批的粪便 DNA 检测产品包括康立明的“长安心”（2018 年获批）、诺辉健康的“常卫清”（2020 年获批）以及艾德生物的“畅青松”（2021 年获批），目前仍处于商业化探索阶段，各家企业也正在或即将开展医院、民营体检、电商等不同渠道的推广。工作我们认为未来一款合格的粪便 DNA 检测产品要满足质量有保障、成本优势、积极的渠道推广策略，才能精准定位客户需求、实现快速放量。

常卫清（诺辉健康）：诺辉健康的“常卫清”于 2020 年 11 月获批，第一款获批用于癌症筛查的肠癌早筛产品，有确凿的前瞻性研究临床数据作为支持，对肠癌和进展期腺瘤敏感性相对较高，而且多靶点 FIT-DNA 检测被纳入了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，得到临床医生和权威机构的认可。但公司产品价格仍然较高，一定程度上制约了产品在终端的放量。同时，公司需要继续加强渠道端的合作。

长安心（康立明）：“长安心”于 2018 年获批，是国内首个获批的粪便 DNA 肠癌检测试剂盒，具有一定的先发优势，特异性和阴性预测值较高，假阳性率低，漏检可能性低。同时由于检测靶点较少，价格的可及性高。

畅青松（艾德生物）：艾德生物的“畅青松”于 2021 年初获批，是第三款获批的粪便 DNA 肠癌早筛产品，公司在 PCR 技术平台积淀多年，在产品成本上或更具优势。同时，公司在伴随诊断产品多年积累的渠道资源有助于公司快速打入终端市场，贡献公司业绩增量。

除了主流的几款粪便 DNA 检测产品外，国内已有多个产品获批或者即将报证，其中基于血液 ctDNA 甲基化检测的早筛企业包括博尔诚、为真生物、透景生命，均在国内获批用于辅助诊断，鹍远基因采用血液 ctDNA 多靶点甲基化路线，2020 年 4 月完成 FDA 二轮预审。此外，锐翌生物和艾米森的粪便 DNA 甲基化产品处于报证阶段。

肠癌早筛产品的商业模式仍处于探索阶段，体检机构是短期起量的入口。肠癌早筛主要的放量渠道包括医院和体检机构，在医院的推广需要对医生、患者进行学术教育，推广难度较大。体检机构流量大，是短期起量的重点渠道，我们认为不同产品在检测性能差异不大的前提下，体检渠道的竞争主要体现在产品价格、和体检机构的利润分成模式等维度。长期来看，公立医院也将成为重要的放量渠道，但从现阶段已商业化肠癌早筛产品的推广进度来看，入院仍存在诸多瓶颈：

（1）医院专家和医生对产品认知度不够，缺乏大规模研究数据支持，需要持续进行学术教育；

（2）患者筛查意识不足，需要对患者开展市场教育；

（3）早筛产品价格仍然较高而且没有纳入医保，对于经济水平较低的人群接受度不高；

（4）早筛产品仍然存在一定的假阳性，有待进一步改善。随着这些瓶颈得到解决或者有所缓解，肠癌早筛产品有望逐步普及，渗透率有望加速提升。

结直肠癌早筛市场空间测算：远期潜在市场空间规模为 96 亿元（假设渗透率为 15%）

结直肠早筛产品相对其他癌种更加成熟，国外 Exact Sciences 结直肠癌早筛产品于 2014 年获批上市，国内诺辉健康结直肠癌液体活检产品“常卫清”于 2020 年 11 月获 NMPA 批准上市，拿下国内结直肠癌早筛“第一证”，销售单价为 1996 元，预计到 2030 年价格有望降至 500 元以下。根据 Frost&Sullivan 数据显示，预计 2023 年有 1.2 亿结直肠癌高危人群，考虑到我国人口老龄化趋势、饮食习惯的改变等因素，假设每年结直肠癌高危人群规模年增长 1%，预计到 2030 年我国结直肠癌高危人群约 1.29 亿人，假设 2030 年肠癌早筛单价为 500 元，在渗透率为 15%的情况下，潜在市场空间有望达到 96 亿元。

面对肠癌早筛这样一个有着较大需求、竞争尚不充分的蓝海市场，基于粪便 DNA 检测的肠癌早筛技术具有准确度高、阳性结果可验证、操作简便、易于大规模推广等特点，在以“金标准”结肠镜为主的筛查路线中是一个有力的补充手段，虽然特异性仍有待提升，但较传统的 FIT 检测在肠癌灵敏性、进展期腺瘤的敏感性以及衡量“漏检”能力的阴性预测值等指标上具有显著优势，可为担心患癌但还不愿意接受肠镜检查的患者提供一个“缓冲”，市场需求潜力大。肠癌早筛产品凭借优异的检测性能、权威指南的推荐，未来有望迎来长足发展。

2. 肝癌早筛：临床数据优异，和瑞基因和泛生子走在前列

肝癌是我国第二大肿瘤致死病因，早诊率低，早筛潜在需求大。我国是肝癌高发大国，肝癌发病率位居前五，死亡率位居第二，仅次于肺癌。根据世卫组织数据，2015 年我国肝癌新发病例和死亡病例分别约为 36.5 万例和 31.9 万例，占全球新发病例和死亡病例的一半左右。肝癌起病隐匿，肝炎-癌转换进程长，而且早期无明显症状、体征，大部分患者确诊时已是中晚期，早期诊断率低。肝癌早筛意义重大，我国中晚期肝癌患者生存期不足 2 年，但若在早期发现进行手术治疗，可达到相对较好的预后，尤其是 5cm 以内的小肝癌，5 年生存率高达 80-90%。肝癌早筛不仅可以提高患者生存期和生活质量，也能大大减少治疗费用：根据 Frost&Sullivan 数据，2019 年中国中晚期肝癌患者人均治疗花费 3 万美元，早期患者平均 1.2 万美元，并且中晚期患者的治疗周期也比早期患者长一倍以上。

我国肝癌高危人群超 1 亿人，早筛市场需求巨大。肝癌的主要发生路径是“肝炎-肝硬化-肝癌”，因此肝炎和肝硬化患者是主要的筛查人群；此外，NAFLD、ALD 等也属于肝癌高风险人群。根据《Journal Of Hepatology》数据显示，目前我国肝硬化患者（700 万）和肝炎患者（HBV 携带者 9000 万，HCV 携带者 1000 万）合计约 1.07 亿人，而 NAFLD 和 ALD 人群规模也非常庞大。根据 Frost&Sullivan 预测，2023 年我国将有 1.2 亿人肝癌高风险人群，早筛市场需求巨大。

肝癌仍缺乏有效的筛查手段，传统早筛手段的检测性能和可及性制约了临床筛查的有效实施。目前肝癌筛查方式主要包括血液学 AFP（甲胎蛋白）检测和影像学检查。从目前诊疗路径来看，肝癌早筛通常联合 AFP 和肝脏超声对肝癌高危人群进行定期筛查，发现异常再进一步考虑 CT 或者核磁共振检查。

（1） AFP（甲胎蛋白）检测：AFP 联合 B 超检测是临床诊断的“金标准”，虽然操作方便，但国内外研究均证明 AFP 在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍存在不足，鉴别率只有 60%左右，而且 AFP 升高不一定是肝癌信号，也可能是妊娠期女性、某些活动性肝炎患者的信号，目前欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会已不再推荐测定 AFP 水平来诊断肝癌。此外，研究发现 AFP 联合超声可以将检测的敏感性提升至 99%以上，但特异性会降低至 68.2%，容易出现“误诊”现象，而且 B 超检查能发现小肝癌的能力更多依赖检查者丰富的经验、先进的超声设备，基层很多医生识别超声影像能力仍有所欠缺。

（2）影像学手段：主要包括 CT、超声、PET-CT、MRI 等，肿瘤在早期时候，绝大部分影像学手段均无法发现，只能发现直径 1-50px 以上的肿块，同时检测的敏感性和特异性也存在一定的天花板，无法使用结直肠癌、胃癌确诊金标准类似的腔镜技术进行直接观测和判断，而且我国人口基数大、经济水平不足，将 CT、MRI 等影像学手段作为筛查手段不太现实。

AFP 联合超声的筛查方法对病人依从性要求较高，可及性远远无法达到临床要求，同时对早期肝癌的诊断灵敏度不足，制约了目前临床筛查方法的有效实施；影像学检测仍存在一定的局限性，也无法满足筛查的需求，因此我国迫切需要开发一种适用于广泛人群的有效、经济、实用的筛查手段。

肝癌早期 ctDNA 浓度高于其他癌种，液体活检弥补肝癌早筛的技术空白。根据相关研究表明，HCC 患者血 ctDNA 含量远高于健康人和普通肝病患者，并且这种差别从极早期就可以显现出来，即使是没有实体肿瘤或是肿瘤非常小的患者，血液中 ctDNA 的含量也显著高于普通水平，非常适合采用基于 ctDNA 检测的液体活检技术。根据目前肝癌早筛临床研究数据来看，液体活检肝癌早筛产品的敏感性和特异性均超过 90%，具有很高的临床价值。

肝癌早筛产品的临床定位主要包括：

（1）提升早筛产品阳性患者接受穿刺活检的意愿：由于肝脏的穿刺活检属于有创检查，存在并发症的可能性，针对不愿意接受穿刺活检的受试者，无创的肝癌早筛产品是一个很好的选择，如果呈阳性，患者接受穿刺活检的意愿也更加强烈；

（2）作为肝硬化病人进行肝癌早筛的辅助诊断手段，提高肝的检出率：联合 AFP 和肝脏超声的传统早筛手段在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍存在不足（鉴别率只有 60%），而市场主要的肝癌早筛产品对肝癌的敏感性和特异性均超过 90%，对于肝癌早筛产品检测阳性的患者，再通过 MRI 或者 PET-CT 进行后续的诊断，能够显著提高肝癌早筛的检出率；

（3）作为肝癌诊疗后检测肝癌复发、为患者提供精准的术后动态检测手段。

国内布局肝癌早筛企业主要包括和瑞基因和泛生子，国外布局企业较少。肝癌在我国属于高发癌种，每年新发病例和死亡病例数在全球占据一半的比例，早筛市场潜力巨大，吸引许多企业争相布局。美国布局肝癌中早筛产品的企业较少，主要包括结直肠癌早筛领先企业 Exact Science，但目前仍处于早期研发阶段，2019 年公布针对 443 名受试者的多中心回顾性研究结果，在特异性为 90%的情况下对早期肝癌的敏感性为 71%，检测性能优于传统的甲胎蛋白和超声手段，但仍需要大规模前瞻性研究数据来进一步支撑起检测性能。相比之下，国内肝癌早筛研究进展较快，主要包括和瑞基因和泛生子，目前都以 LDT 的形式在国内落地，同时均正在开展大规模前瞻性研究来作为申报注册证的依据：

（1）和瑞基因

公司肝癌早筛产品“莱思宁”是经过超大规模前瞻性随访队列研究验证的临床级产品，敏感性和特异性分别为 95.7%和 93.1%，针对传统血清学筛查阴性的小肝癌患者阳性检出率高达 54.5%。提前预警效能好，在肝癌极早期和早期，其筛查效能比甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原（PIVKA）提高了三倍以上，可以提前 6-12 个月筛查出极早期肝癌。公司前瞻性研究项目 PreCar 是全球同类研究中规模最大（超万人队列）、进展最快的肝癌早筛临床研究项目。

（2）泛生子

公司肝癌早筛产品 HCCscreenTM 在全球同类型产品中处于领先水平，已有前瞻性研究数据表明检测的敏感性和特异性分别达到 92%和 93%，2020 年 9 月获得美国 FDA“突破性医疗器械”认定，在渠道推广上已经以 LDT 的形式和民营体检机构爱康国宾在全国 145 家门店开展肝癌早筛服务。2020 年 11 月，泛生子宣布与无锡市政府达成战略合作，HCCscreen 在三年内将为本地 15 万肝癌高危人群提供检测及综合防控服务，建设中国肝癌早筛综合防控示范城市。2021 年 1 月 6 日，公司宣布与中国生物制药子公司正大天晴，就基于公司液体活检技术的肝癌早筛产品 HCCscreen 签署中国独家战略合作协议，于未来三年在中国指定地区共同开辟医院市场推广 HCCscreen。正大天晴在医院渠道拥有成熟的销售经验和覆盖全国的肝病药物医院市场资源，有助于公司快速打开医院市场，加速 HCCscreen 的快速放量。

从产品的有效性、经济性、合规性、医保、指南推荐等早筛产品放量的催化因素来看，肝癌早筛产品目前仍处于商业化早期阶段，在有效性上已经满足临床需求，在经济型、合规性、医保和指南推荐上尚处于探索或持续推进阶段：

有效性：以和瑞基因的临床级肝癌早筛产品“莱思宁”为例，和传统的联合 AFP 和 B 超的检测手段相比，基于液体活检的肝癌早筛产品具有无创、操作便捷、检测性能优异等优势，可以提前 6-12 个月筛查出极早期肝癌。

经济性：不同于基于 PCR 检测技术的粪便肠癌早筛产品，肝癌早筛产品以浓度较低的 ctDNA 为检测对象，多采用高通量测序（NGS）技术，检测成本较高。市场上主流肝癌早筛产品终端定价约在 3500 元左右，远高于传统检测手段的费用，一定程度上制约了肝癌早筛产品的普及。

合规性：目前全球尚没有肝癌早筛产品获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报 IVD 产品的数据支持。由于没有肝癌早筛产品获批的先例，我们预计监管机构对于此类产品的临床研究的设计和要求、临床数据表现均有较高的要求，从目前进度来看，我们预计最早 2023 年有望诞生首个获批的肝癌早筛产品。

医保：目前仍没有癌症早筛产品纳入医保统筹支付范畴。一方面，产品价格仍然较高；另一方面，短中期来看，医保支付范畴仍然以治疗为主，暂时不会考虑癌症早筛。

指南推荐：美国、欧洲、日本和中国的肝癌早筛指南对液体活检肝癌早筛技术仍趋于保守，暂时未将其作为推荐的筛查手段，AFP 联合超声等其他影像学手段仍然是各国指南推荐的“金标准”。我们认为未来随着更多前瞻性研究数据的披露以及早筛产品在真实临床环境中有更多的案例支持早筛产品用于筛查的获益，液体活检肝癌早筛产品有望作为传统早筛手段的有力补充。

液体活检肝癌早筛精准卡位临床需求，聚焦肝癌高风险人群-肝硬化和肝炎人群（合计约 1 亿人），应用前景广阔。凭借检测性能优异、对极早期肝癌较高的预警效能以及可以监控肝癌复发、为患者提供术后动态监测的优势，成为传统早筛技术的有力补充手段。肝癌早筛产品的研发已经进入前瞻性研究阶段，目前主流产品均以 LDT 的形式在医院和体检机构提供肝癌早筛服务，待获批后有望加速放量。从竞争格局来看，国内和瑞基因和泛生子的肝癌早筛产品在同类产品中处于领先，前瞻性研究数据表现优异，预计未来 2-3 年内有望获批上市。从目前商业化进度来看，未来对医生和高危人群的学术教育和市场教育工作、产品成本控制、渠道推广能力将成为竞争的关键，而医保支付、纳入指南在国内尚未成熟，未来也是推动肝癌早筛产品普及的关键因素。长期来看，肝癌早筛市场空间广阔，有明确的临床需求和使用人群，尚处于“蓝海”竞争阶段，前景可期。

肝癌早筛市场空间测算：预计 2030 年国内肝癌早筛市场空间约为 106.5 亿元

肝硬化和肝炎是肝癌的主要致病因素，因此肝硬化患者和肝炎患者是肝癌早筛产品商业化后短期内的主要潜在使用人群。根据中国疾控中心数据，目前国内肝硬化患者约 700 万人，乙肝和丙肝病毒携带者分别有 700 万和 9300 万人，根据卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》，建议高危人群至少每隔 6 个月进行 1 次检查。肝癌的转化路径一般是“肝炎-肝硬化-肝癌”，因此肝硬化患者患癌风险较高，假设肝硬化患者每年检测 2 次，乙肝/丙肝病毒携带者每年检测 1 次。目前市场上已有肝癌早筛产品检测单价为 3600 元，考虑到未来早筛技术不断成熟、商业化产品逐渐增多，假设 2030 年肝癌早筛价格有望降至 500-1000 元（中值 750 元），同时随着国民收入提升和健康意识增强，我们预期到 2030 年肝癌早筛在肝硬化和肝炎人群中的渗透率有望达到 30%和 10%，则 2030 年国内肝癌早筛市场空间约为 106.5 亿元。

3. 泛癌种早筛：应用前景广阔，仍处于早期研发阶段

泛癌种早筛主要覆盖健康人群，目前仍处于早期研发阶段，存在诸多瓶颈尚未解决，商业化之路漫长。和针对特定癌种的高风险人群的单癌种早筛产品相比，泛癌种早筛产品主要针对“表面健康”人群，覆盖的癌种数量从几种到上百种不等，数量优势明显，筛查更加高效，有望提高癌症早筛的筛查率，尤其是目前仍然缺乏有效筛查手段的癌种，但目前尚存在诸多瓶颈需要攻克：（1）临床研究投入大，数据积累不足：和单癌种相比，泛癌种早筛需要更多的样本开展临床试验来验证，因样本量太少缺乏统计学意义，因此研发和验证难度更大；（2）成本及检测价格较高，可及性低；（3）监管审批困难，监管政策尚不明晰：（4）临床意义尚不明确：泛癌种早筛产品复杂程度高，很多指标即使检测出阳性，临床上也没有很好的方式来证实患者是否处于癌症早期阶段，即使检测出早癌，很多癌种在临床上仍缺乏有效的干预手段，因此泛癌种很多指标对应的临床意义有限。

国内外泛癌种早筛研究进度领先企业包括美国早筛龙头 Grail 和国内的燃石医学。 Grail 自 2016 年成立起就专注泛癌种早筛的研究，计划 2021 年以 LDT 的形式推出一款覆盖50 余种癌症的泛癌种早筛产品 Galleri，用于 50岁以上无症状人群的筛查，其扩展版本的检测计划最早将于 2023 年提交上市前批准申请。此外公司先后启动了 CCGA、STRIVE、SUMMIT、PATHFINDER 等大规模前瞻性临床研究，试验入组人数、资金投入和开展进度均处于全球领先地位。2020 年 5 月，燃石医学与多家顶级临床研究机构合作，启动国内迄今为止最大规模的前瞻性泛癌种早检研究项目 “PREDICT”，研究预期纳入超过 14000 例受试者，同 Grail 比肩，在全球泛癌种早筛领域处于领先地位。其他布局泛癌种的企业还包括 Thrive Early Detection、Exact Science 和国内的鹍远基因。覆盖癌种的数量、研究类型的差异导致不同产品之间的检测性能不具有绝对的可比性。从目前披露的产品检测性能来看，燃石医学和 Grail 均为回顾性研究，分别覆盖 6 个癌种和 50 余个癌种，特异性分别为 98.3%和 80.6%，敏感性分别为 80.6%和 44%；Thrive Early Detection 的超万人前瞻性研究队列 “DETECT-A”的中期分析数据显示，其针对 10 个癌种的泛癌种早筛产品 CancerSEEK 的敏感性为 98.9%，但特异性仅为 27.1%。整体来看，泛癌种早筛的检测性能还没有达到临床的需求，最大的难点在于“排阴性”预测，因为必须对每个癌种分别设计的灵敏度，用同一种方法达到筛查的标准难度较大，仍有待进一步改善。目前各家企业的临床研究仍在进行中，建议密切关注后续临床数据的公布。

我们认为泛癌种早筛未来应用场景主要以民营体检机构为主，受制于成本和相对较高的定价，可能更多应用于高端消费人群的健康管理，预计未来以自费支付为主。从目前研发进度以及存在的局限性来看，我们预计泛癌种早筛检测规范化的商业化之路还有很长的路要走。

泛癌种早筛潜在市场规模测算

（1）美国泛癌种早筛市场空间约 416 亿美元。根据 Grail 招股说明书，公司 2020 年推出的泛癌种早筛产品 Galleri 预计在获批后主要针对 50-79 岁的无症状人群（在美国约 1.07 亿人），其中重点针对的潜在客户包括自我保险的大型雇主、先进的综合卫生系统和专注预防保健的医生（合计 5200 万人），假设泛癌种早筛检测价格约为 1000 美元，考虑到美国医保体系相对健全，产品获批后渗透率较高，假设能达到 80%，则美国癌症早筛的市场空间可达 416 亿美元。

（2）2030 年国内泛癌种早筛潜在市场空间约为 494.06 亿元。假设国内 50-75 岁人群为泛癌种早筛的潜在高风险人群，根据《中国人口和就业统计年鉴》的数据显示，我国 2014 年和 2018 年的 50-75 岁人口比例分别为 24.20%和 28.79%，考虑到我国人口老龄化趋势，假设 2019-2030 年 50-75 岁人口的比例每年增长 0.5%，总人口维持 14 亿不变；考虑到国内尚不健全的医保体系、患者相对较低的支付能力以及泛癌种早筛产品尚不成熟等因素，假设国内 2023 年泛癌种早筛产品开始实现商业化，检测单价为 10000 元（根据燃石医学招股说明书披露），渗透率为 0.1%，考虑渗透率会随着泛癌种早筛产品价格的下降而上升，随着技术不断成熟、成本不断降低，假设检测单价将逐年下降至 2030 年的 2000 元，渗透率逐年提升至 5%。

4. 国内癌症早筛代表企业分析（详见报告原文）

贝瑞基因：肝癌早筛“莱思宁”落地，待商业化后放量可期。

燃石医学：国内泛癌种早筛领先企业。

泛生子：聚焦肝癌、肺癌和消化道癌种的早筛企业。

艾德生物：SDC2 肠癌早筛产品获批，凭渠道优势有望实现加速放量。

诺辉健康：“常卫清”拿下国内“第一证”，或建立肠癌早筛护城河。

鹍远基因：推出肠癌早筛产品“常乐思”，从单癌到泛癌拓展。

5. 风险提示

1. 研发不及预期：癌症早筛产品研发周期长、资金投入大，入组、随访不确定大，研发进度可能不及预期；

2. 产品获批不及预期：监管部门对癌症早筛产品审批严格，获批时间可能不及预期；

3. 市场竞争风险：癌症早筛处于快速发展阶段，随着更多企业布局、更多产品获批，市场竞争或加剧；

4. 销售不及预期：医生和患者对癌症早筛产品的认知不足，在渠道推广上可能面临一些障碍导致销售不及预期；