一、CAR-T 细胞疗法
（一）CAR-T 的概念
CAR-T 细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体的 T 细胞。CAR-T 细胞是经基因改造的 T 细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），它能使 T 细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。
简而言之，CAR-T 即 CAR 与 T 细胞的组合。CAR 全称 Chimeric Antigen Receptor， 即嵌合抗原受体，是与抗原识别结合域融合的T细胞受体（TCR）的嵌合分子。尽管CAR-T 细胞具有天然的 TCR，但主要通过 CAR 受体识别其他细胞表面的特定抗原。因此，与 TCR 介导的识别不同，CAR 的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可 以减轻 T 细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性。
自体 CART 细胞的制备首先须从患者外周血中取出 T 细胞，通过离心去除粒细胞集 落刺激因子（GCSF），有研究表明粒细胞集落刺激因子可能干扰 T 细胞的增殖和表达。 其次通过带有对 CAR 结构编码质粒的病毒载体转染等方式，最后体外扩增、纯化，检测 CAR-T 细胞的质量并灌输至患者体内。此外，在制备 CAR-T 细胞的同时，患者须接受 预处理化疗（即清淋），通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的 CAR-T 细胞的排斥反应，以提高 CAR-T 细胞注入后的疗效。
（二）CARs 的组成
从结构上看，CARs 主要由三部分功能区域组成，包括胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
（1）胞内结构域由共刺激结构域（Costimulatory Domain）和信号转导结构域（Signaling Domain）组成。共刺激结构域主要包括 CD28 受体家族（CD28）或肿瘤坏 死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）。共刺激结构域的主要功能为协同刺激分子和 活化细胞内信号，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。如4-1BB 共刺激域可促进线粒体生成，增强 T 细胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，抗原刺激后，CAR-T 会优先分化为中央记忆 T 细胞。信号传导结构域通常为 T 细胞受体 TCR/CD3ζ，可发挥 T 细胞信号转导功能。
（2）跨膜结构域将 CAR 的细胞外结构域和细胞内结构域连接，并将受体锚定于 T 细胞膜上，常用的跨膜结构域来源于 CD4、CD8α、CD28 和 CD3ζ。
（3）胞外结构域主要由抗原识别结构域和铰链区构成。抗原识别结构域可识别肿瘤 相关抗原（TAA），主要采用 scFv。单链抗体 scFv（Single Chain Variable Fragment） 是由抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）通过 10-25 个氨基酸组成的柔性短肽 （linker）连接而成，是较小的重组抗体形式（约 27kDa），不但保留了原始免疫球蛋白 对抗原的特异性，而且增强了肿瘤穿透力。但目前 CAR-T 细胞常用的 scFv 源于小鼠， 可能增加排斥反应或抑制物抗宿主病的风险。铰链区连接 scFv 和跨膜结构域，研究表明， CAR-T 细胞活化与铰链区长度有关，例如当抗原表位不可接近时，使用更长的铰链区可以使scFv 克服空间位阻，有效结合抗原。
（三）CAR-T 细胞的分类
CARs 根据其胞内共刺激结构域域可分为五代，但上市的 CAR-T 细胞疗法普遍为二代CAR-T：
第一代仅由胞外结构域、跨膜结构域和胞内信号转导结构域组成，但由于缺少共刺 激信号的刺激，无杀伤功能或杀伤功能较弱，体内存活时间短；
第二代 CAR-T 具有 1 个独特的 4-1BB 或 CD28 或 OX40 分子共刺激结构域，增强 了来自 TCR-CD3 复合物的“信号一”，T 细胞增殖能力和杀伤毒性提升。但研究发现 CD28 作为共刺激分子时，T 细胞杀伤作用强但持续时间短；而 4-1BB 作为共刺激分子时，持 续时间长但杀伤能力有限。
目前临床普遍使用第二代 CAR-T 细胞，并已显示出较好的临 床疗效。 目前，以 4-1BB 作为共刺激分子的 CAR-T 产品渐渐成为主流。2016 年，Juno 公 司的 JCAR015 Ⅱ期临床试验因 5 名白血病患者在接受该疗法后出现神经毒性症状死亡 而被美国 FDA 叫停。JCAR015 的失败主要源于 CD28 共刺激域，CD28 尽管可以快速 刺激 CAR-T 细胞在体内扩增，但同时使 CAR-T 细胞快速耗竭，而且大量的扩增迅速提 升了药物的风险，最终大大增加了药物的使用风险。
第三代 CAR-T 包含两个或更多个共刺激结构域的分子，有望进一步提升基因工程 T 淋巴细胞的活性和效力。但一些研究发现，第三代 CAR-T 细胞的临床表现并未优于第二 代 CAR-T 细胞，甚至劣于第二代 CAR-T 细胞；
第四代 CAR-T 在第二代的基础上增加表达特定的细胞因子（IL-12、IL-2 等），也称 为“TRUCK”细胞，可在激活时分泌相应的细胞因子。IL-12 是在局部肿瘤病变中吸引先天 免疫细胞（巨噬细胞和 NK 细胞）的重要策略，第四代 CAR-T 细胞通过 CRISPR 技术 分泌 IL-12 可吸引 NK 细胞和巨噬细胞浸润到肿瘤部位，进一步增强 CAR-T 细胞的有效 性。
第五代 CAR-T 细胞通过敲除内源性 T 细胞受体（TCR）和白细胞抗原Ⅰ类分子（HLA）， 既降低异体移植时的免疫排斥反应，也避免了异体 T 细胞对宿主器官的免疫攻击（GvHD）。
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（四）CAR-T 疗法的优劣势
癌症的常规治疗包括化疗（Chemotherapy）和靶向治疗（Targeted Therapy）。尽 管化疗在临床运用中十分广泛，但由于其治疗非特异性的特点，对于肿瘤细胞和正常细 胞存在相同的杀伤力，易引起多种副作用，长期来看，反而削弱了人体对癌细胞的天然 防御能力。靶向治疗通过抑制肿瘤生长所需的特定分子靶点，可精准攻击并杀灭癌细胞， 但由于癌细胞基因突变位点的变化，靶向治疗不可避免地存在耐药性。
近年来，CAR-T 疗法的发展方兴未艾，已成为多种血液肿瘤的替代治疗方法，CAR-T 最显著的优势在于：
（1）CAR-T 细胞能够以非 MHC 限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，不需要抗原递 呈，靶向性克服免疫逃逸，显著延长患者生存期；
（2）CAR-T 疗法注入的活细胞能够在患者体内增殖，与化学药物和生物制剂相比， CAR-T 细胞可以在患者体内维持长达数周或数月，减少了患者的用药频次，有望减少因 剂量和给药频次导致的副作用，更好提升患者的治疗耐受性。
（3）CAR-T 疗法可通过与专门设计的 CAR 结构融合，适应多种肿瘤相关靶点，更 加精准地消灭拥有特定 TAAs 的癌细胞，避免杀死其他健康细胞。
（4）CAR-T 疗法一般仅须单次给药，传统的化疗或单克隆抗体药物需要经过多个 治疗周期（一般为六至八个周期）长达数月的治疗。
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CAR-T 疗法也存在诸多不足，包括：
（1）在 CAR-T 疗法中，由于 T 细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放短时间 内呈爆发式增长，导致细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征等严重不良反 应。此外，神经毒性是 CAR-T 疗法的另一严重毒副作用，临床症状包括幻视、谵妄、言 语障碍症等，临床上常使用托珠单抗（IL-6 受体抑制剂）或糖皮质激素予以治疗。
（2）目前获批上市的 CAR-T 疗法局限于血液肿瘤的治疗，靶向 B 淋巴细胞上的特 异性抗原（如 CD19 和 BCMA）。CAR-T 疗法尚未覆盖实体瘤的关键原因在于相关肿瘤 靶点（TAAs）除了在肿瘤细胞表面表达外，在健康细胞表面同样表达，而靶向 B 淋巴细 胞的 CAR-T 疗法一个常见的副作用是健康 B 细胞的清除，但由于 CD19 在大多数正常 组织中不存在，仅在正常 B 细胞表面存在，即使被清除后患者也可以通过终生注射丙种 球蛋白提升免疫力，因此安全性较高。
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但对于实体瘤的治疗，一方面缺失适宜的补充疗法，另一方面难以找到在肿瘤细胞 表面高表达，在健康细胞表面不表达的特异性靶标。但随着科学的发展，实体瘤适应症 未来有望被攻克，目前超过 14 种实体瘤靶点正处于临床阶段，包括 VEGF、PSMA、 EpCAM 等。CAR-T 实体瘤靶点的设计思路一是寻找在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低 表达的靶标，如 NY-ESO-1（肿瘤睾丸抗原）凭借在健康组织中局限表达，在癌症中高 表达的特性有望为 CAR-T 用于实体瘤提供一种特异性强、而毒副作用弱的靶标抗原；二 是增强 CAR-T 细胞的特异性，更精准地定位肿瘤靶点。
（3）自体 CAR-T 细胞的制备需要较长的生产时间，但异体 CAR-T 存在 GvHD 和 排斥反应。自体 CAR-T 细胞的制备通常需要在良好 GMP 环境 2-4 周才能制备，且价格 昂贵，治疗费用常高达几十万美元。此外，由于癌症患者体内淋巴细胞计数低，自体修 饰 T 细胞的扩增和生产难度较大。尽管由健康供体制成的即用型异体 CAR-T 细胞未来发 展前景广阔，但由于不相容性可能导致严重的移植物抗宿主病（GvHD）。另一方面，排 斥反应可能导致异体 CAR-T 细胞的清除。目前，可采用 HLA 敲除或淋巴切除化疗（清 淋）等办法减少排斥反应发生的风险。
针对价格过于昂贵的问题，考虑到接近 50%DLBCL 患者多数在医院外接受治疗， Juno Therepeutics 公司认为，未来病人在门诊接受 CAR-T 治疗有望大大降低治疗的费 用。当然，这一目标的实现基于产品安全性的提升和医生日益增长的专业知识。而 MD 安德森癌症中心也开发了一套简单的 CAR-T 毒性框架指南，有望尽早发现药物毒性，针 对耐受性良好的患者有望推广门诊输注疗法。
二、全球上市 CAR-T 细胞疗法
截至 6 月 2 日，全球已有 5 款 CAR-T 细胞疗法获批上市，包括四款靶向 CD19 和 一款靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法。在 CAR-T 领域，诺华、Kite Pharma 和 Juno 可 谓“三巨头”，在五款上市 CAR-T 产品中，四款与“三巨头”有密切关系。此外，全球超过 700 项 CAR-T 临床项目在 ClinicalTrials 注册，治疗领域以血液肿瘤为主，也包括实体瘤 适应症，如肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。
（一）Kymriah：全球首款获批上市 CAR-T 疗法
Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）由诺华研发，2017 年 8 月获 FDA 批准上市， 用于治疗 B 细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治或出现两次及以上复发的 25 岁以下患者；2018 年，Kymriah 获批复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成人患者适应 症，Kymriah 为全球首款获批上市 CAR-T 疗法。
Kymriah 属于第二代 CAR-T 细胞疗法，使用 4-1BB 作为共刺激结合域，4-1BB 可 持续激活下游通路，作用的持久性对于复发的病情可能存在更好的控制力。
Kymriah2020 年全球销售额达 4.74 亿美元，同比增长 68%。定价方面，Kymriah 白血病适应症费用为 47.5 万美元，淋巴瘤适应症费用为 37.3 万美元。尽管价格昂贵， 但 2020 年即使在疫情的背景下，Kymriah 依然实现了 4.74 亿美元的销售额，同比增长 68%。2020 年增速显著得益于近年来诺华大幅提升了 Kymriah 的制备效率，分别在美国、 瑞士、德国、中国等地加速设厂，而凭借诺华卓越的药物推广能力，Kymriah 未来销售 额有望超越 Yescarta。在诺华 2021 年的业绩展望中，已将 Kymriah 视为未来业绩增长 的关键推动力。
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在国内，2018 年，诺华和西比曼生物达成战略合作协议，西比曼生物负责在中国生 产和供应Kymriah，诺华公司将成为营销许可的独家持有人。2019年10月30日，Kymriah 在中国获批临床，适应症为复发性或难治性侵袭性 B-细胞非霍奇金淋巴瘤，目前处于临床Ⅲ期。
试验数据：
（1）B 细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）
全球 25 个研究中心，对 75名晚期 B 细胞淋巴性白血病患者接受 Kymriah 治疗后， 进行了 3 个月或更长时间的随访。
疗效数据：结果显示，81％的患者达到了客观缓解 (95％CI：71％-89％)，80％的 应答者在 6 个月时仍处于缓解期。60％的患者达到完全缓解(CR)，21％的患者达到不完 全血细胞计数恢复(CRi)的 PR。在那些缓解的患者中，100％没有在骨髓中检测到微小残 留病(MRD)。总生存期(OS)在 6 个月时为 90％，在 12 个月时为 76％。在这个难以治疗 的患者群体中，中位 OS 为 19.1 个月(95％CI：15.2-NE)。
安全性数据：47%的患者发生过 3-4 级的细胞因子风暴，两个死亡病例。13%的患 者经历了 3-4 级神经相关的副作用，没有脑水肿产生。
（2）成人复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL 是我国人群中最常见的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的 33.27%。临床多发于 成年人和老年人，儿童少见，临床表现为迅速增大的无痛性肿块，恶性程度较高，但对 化疗反应较好。
疗效数据：在一项名为 JULIET 的研究中，共招募了 93 名 DLBCL 成人患者，数据 显示，这 93 名患者的总体有效率（ORR）为 52％（95％ [CI]，41％-62％），其中 40% 为完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR），同时，在接受治疗后的第 3 个月实现完全 缓解的所有患者中，能够将 CR 状态维持到第 12 个月的患者比例为 80%，而中位的应答持续期数据尚未成熟。
生存期方面，在所有接受细胞输注的患者（n = 111）（95％CI，6.6-NE）中，12 个 月的 OS 率为 49％，中位 OS 为 11.7 个月。从输注到数据截止的中位时间为 14 个月， 最长输注时长为23个月。在数据截止时，Kymriah治疗后没有一个患者接受干细胞移植。
安全性数据：在输注 Kymriah 之后 8 周内，发生 3/4 级细胞因子风暴（CRS）的患 者比例为 22%（3级14%，4 级 8%），15%的患者（包括发生 2 级 CRS 患者中的 3% 和发生 3 级 CRS 患者中的 50%）接受了托珠单抗来对抗 CRS，研究中未见发生脑 水肿相关的死亡信息。
（二）Yescarta：国内首个获批上市的 CAR-T 细胞疗法
Yescarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19，FKC876）是一款由吉利德/Kite Pharma 研发的靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，2017 年获 FDA 批准用于既往接受二线 或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗； 2021 年 3 月 5 日，Yescarta 获批用于治疗已接受过 2 种或更多种系统治疗方案的复发 性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
2017 年 8 月，吉利德科学以 119 亿美元收购 Kite Pharma，并获得了 Kite 旗下 Yescarta 的权益。
Yescarta2020 年全球销售额达 5.63 亿美元，同比增长 23%。定价方面，Yescarta 在美国市场的定价为 37.3 万美元，与 Kymriah 的 DLBCL 适应症定价相同。2020 年，受Kymriah 冲击，Yescarta 销售额达 5.63 亿美元，增速放缓，同比增长 23%。值得一 提的是，Kite 公司 CAR-T 细胞产品制备优势明显，在 ZUMA-2 试验中便展示了 96%的 制造成功率及平均 15 天的产品交付周期，对于晚期肿瘤患者十分关键，但这一优势随着 诺华等公司 CAR-T 细胞制备技术的提升正逐步缩小。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
国内复星凯特拥有 Yescarta 大中华区权益，于 2021 年 6 月 22 日获批上市。2017 年 1 月，复星医药发布公告，通过子公司复星凯特投资不超过 8000 万美元，与 Kite Pharma 共同设立复星凯特，以开拓 Yescarta 国内市场。2020 年 2 月，复星凯特向 NMPA 递交 Yescarta 的上市申请，用于治疗 DLBCL。2021 年 1 月 12 日，复星凯特的 CD19 CAR-T 疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国的上市申请处于“在审批”阶段，6 月 22 日，Yescart 获 NMPA 批准，成为国内首款上市的 CAR-T 疗法。
试验数据：
（1）弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）
Yescarta DLBCL 适应症的获批基于关键性临床研究 ZUMA-1 的积极数据。
疗效数据：共 101 例患者接受了 Yescarta 单次输注，其中 72%的患者表现出缓解 （总缓解率），51%的患者未检测到癌症残留（完全缓解率：95%CI:41-62）。在 ASH2020 上，吉利德披露在 ZUMA-1 试验中，患者的总生存期（OS）超过两年，而 DLBCL 患者 接受化疗的生存期仅为 6 个月。
安全性数据：该研究中有 13%的患者经历了 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征 （CRS），31%的患者经历了神经系统毒性。常见的（≥10%）3 级或更高级别反应包括： 发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺 部感染。严重不良反应发生于 52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少 （包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血）和严重感染。该研究中发生了 CRS 和神经 毒性致死病例。
（2）滤泡性淋巴瘤（FL）
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），是全球第二大常见的淋 巴瘤类型，约占全世界诊断的所有淋巴瘤的 22%。FL 生长缓慢、但随着时间的推移侵袭 性极强。目前，对于已接受过 2 种或 2 种以上系统治疗方案的复发性或难治性惰性 FL 患者，治疗选择有限。
疗效数据：FL 适应症的获批基于 ZUMA-5 临床研究的结果，试验共纳入 146 例复 发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者。试验结果显示，91%的 FL 患者对单次 输注Yescarta表现出治疗反应，ORR达91%；其中，60%的患者病情获得完全缓解（CR）。
安全性数据：在 146 例可评价安全性的患者中，有 8%和 21%的患者观察到 3 级或 更高疾病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。CRS 和神经系统毒性的中位 发病时间分别为 4 天（1-20 天）和 6 天（1-79 天）。最常见的（≥10%）3 级或以上级别 的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。
（三）Tecartus：首款治疗 MCL 的 CAR-T 细胞疗法
Tecartus（brexucabtagene autoleucel，KTE-X19）是一款由吉利德/Kite Pharma 研发靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，T 细胞内使用了 4-1BB 共刺激域。Tecartus 采用 了 XLP 制造工艺，XLP 制造工艺是 Kite 公司特有的 T 细胞筛选和淋巴细胞富集方法。 2020 年 7 月，FDA 批准 Tecartus 用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患 者。定价方面，Tecartus 的 MCL 适应症定价为 37.3 万美元。
试验数据：
（1）复发性/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）
套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个罕见亚型，由淋巴结套区 的细胞癌变引起，常见于 60 岁以上的男性。MCL 在复发后具有高度侵袭性。在中国， MCL 新发患者数约占 NHL 的 3.5%，每年新发患者数约 3100 例。
Tecartus 的批准基于Ⅱ期 ZUMA-2 试验数据，试验入组 74 例 R/R MCL 患者。这些 患者的疾病对 5 种先前的治疗方案（包括基于蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案，抗 CD20 单克隆抗体药物，BTK 抑制剂 ibrutinib 或 acalabrutinib）无效或复发。
疗效数据：Tecartus 单次输注治疗的 ORR 为 87%（n=60 例可评估疗效分析）、CR 为 62%。
安全性数据：18%的患者（n=82 例安全性评估）经历了≥3 级细胞因子释放综合征 （CRS），37%的患者经历了神经系统事件。最常见（≥10%）≥3 级不良反应为贫血、中 性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发 热、低钠血症、高血压、不明感染病原体、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。
（四）Breyanzi：安全性最高的上市 CD19 CAR-T 产品
Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，JCAR017）是 BMS 旗下一款靶向 CD19 的 CAR-T 产品，2021 年 2 月，美国 FDA 批准 Breyanzi 用于弥散性大 B 细胞淋巴瘤成年 患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi 通过一个 CAR 结构靶向 CD19 的表达，该结构包括一 个用于 T 细胞增殖和保存的 4-1BB 共刺激结构域，一个 CD3-zt 细胞激活结构域，以及 一个用于抗原特异性的抗 CD19 单链可变片段靶向结构域。Breyanzi 定价为 41.03 万美 元。
2018 年 1 月，新基（Celgene）斥资 90 亿美元收购 Juno Therapeutics；2019 年 1 月，BMS 以 740 亿美元收购新基，上演了一场“大鱼吃小鱼”的好戏。最终 BMS 收获了 CAR-T 品种 Breyanzi。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
试验数据：
（1）弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）
Breyanzi 的获批上市基于 TRANSCEND NHL001 临床试验。
疗效数据：试验结果表明，在可评估疗效的192例患者中，73％（95％CI：67％-80％） 实现缓解，其中完全缓解率为 54％（CR；95％CI：47％-61％），部分缓解率为 19％（PR； 95％CI：14％-26％）。所有产生应答的患者中，中位缓解持续时间为 16.7 个月（95％ CI：5.3-NR）；实现 CR 的患者中，中位缓解持续时间未达到（95％CI：16.7-NR）；对 于最佳应答为PR的患者，中位缓解持续时间为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。接受Breyanzi 治疗且最佳总体应答为 CR 的 104 位患者中，65％缓解持续至少六个月，62％缓解持续 至少 9 个月。
安全性数据：对 268 例接受 Breyanzi 治疗的患者进行了安全性评估。使用 Lee氏分级，46％（122/268）的患者发生 CRS，其中 3 级及以上 CRS 出现在 4％（11/268） 的患者中。死亡时，一名患者发生致命的 CRS，两名患者在经历 CRS。CRS 最常见的 表现包括发烧（93％）、低血压（49％）、心动过速（39％）、畏寒（28％）和缺氧（21％）。 CRS 中位持续时间为 5 天，中位发作时间为 5 天。
接受 Breyanzi 治疗的患者中，35％（95/268）发生了神经毒性（NT），其中 3 级及 以上 NT 出现在 12％（31/268）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的 NT，七名患 者在经历 NT。最常见的 NT 包括脑病（24％）、震颤（14％）、失语症（9％）、谵妄（7％）、 头痛（7％）、共济失调（6％）和头晕（6％）。95 名患者中有 81 名（85％）的 NT 被解 决，中位持续时间为 12 天，中位发作时间为 8 天。所有患者 NT 中位持续时间为 15 天，包括死亡或数据截止时仍在经历的患者。
（五）Abecma：全球首款获批上市 BCMA CAR-T 疗法
BCMA（B-cell Maturation Antigen）属于肿瘤坏死因子受体家族成员，被称为肿瘤 坏死因子受体超家族成员 17（TNFRSF17），又名 B 细胞成熟抗原。BCMA 主要表达于 晚期 B 细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始 B 细胞、CD34 阳性 造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借其在晚期 B 细胞表面的特异性表达， BCMA 成为了多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。
Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是 BMS 和 Bluebird 公司联合开发的、 首个获批上市的靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 疗法。2021 年 3 月，Abecma 获 FDA 批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括 3 类药物：免疫调节剂、蛋白酶体 抑制剂、抗 CD38 抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。
Abecma 定价为 41.95 万美元，行业内预计 Abecma 销售峰值为 6.29 亿美元。这一 预估基于 Abercma 作为治疗 MM 的 5 线疗法，适应人群十分有限。这也为强生/传奇生 物的 BCMA CAR-T 疗法留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占 BCMA CAR-T 市 场。
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
Abecma 的获批上市基于名为 KarMMa 的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对 127 例复 发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种前期疗法。
疗效数据：试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为 72%，其中 CR 达 28%，数据十分亮眼。从疗效数据的角度，Abecma 作为一款靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法，疗效显著优于 CD3×BCMA 的双抗疗法。
安全性数据：所有接受 Abecma 治疗的患者中，安全性状况良好，主要发生低水平 的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），并且具有可预测的早期发作和缓解。 使用 Lee 评分系统，CRS 的发生率为 85％（108/127），≥3级CRS 的发生率为 9％ （12/127），其中一名患者发生 5 级 CRS。NT 的发生率为 28％（36/127），≥3 级 NT 的发生率为 4％（5/127），一名患者死亡的时候正在经历 NT。
三、国内 CAR-T 细胞疗法企业布局
自 2017 年以来，全球已有五款 CAR-T 细胞疗法获批上市，国内也于 2021 年 6 月 迎来了复星凯特的首款 CAR-T 产品。据统计，2020 年国内已有 335 个正在进行的 CAR-T 临床试验，其中临床居前的包括传奇生物、药明巨诺、科济生物等。在适应症的选择上， 以血液肿瘤适应症为主，靶点主要集中于 CD19 和 BCMA；实体瘤靶点主要包括 GPC3 和 Claudin 18.2。
传奇生物（LEGN.O）：传奇生物拥有 7 款处于临床阶段的 CAR-T 细胞疗法。其中， JNJ-4528 是传奇生物与强生联合开发的一款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品，已于 2020 年 12 月向FDA递交了 BLA申请，有望于 2021年 Q3-Q4 上市。在2021年 6月召开的 ASCO 大会上，传奇生物公布了 JNJ-4528 的最新研究结果，JNJ-4528 四线治疗 MM 总 ORR 达 98%，sCR 达 80%，18 个月 PFS 率达 66%，总 OS 达 81%，数据十分亮眼。
复星凯特：复星凯特生物为复星医药集团（600196）与美国 Kite Pharma(吉利德旗 下公司)的合营企业，2017 年 4 月于中国上海注册成立。公司立足于自主研发和技术转 移相结合，致力于肿瘤免疫细胞治疗技术的产业化和规范化。2020 年 2 月，复星凯特向 NMPA 递交 Yescarta 的上市申请，用于治疗 DLBCL。2021 年 6 月 12 日，复星凯特的 CD19 CAR-T 疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国获批上市，成为国内首款上市 的 CAR-T 疗法。
科济药业（2171.HK）：科济药业（2171.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤 和实体瘤的创新 CAR-T 细胞疗法。自 2014 年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全 球权益的产品管线，以解决 CAR-T 细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。 公司目前拥有四款处于临床阶段的 CAR-T 产品，其中 CT053 为一款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期，有望成为安全性最高的 BCMA CAR-T 产品。
药明巨诺（2126.HK）：药明巨诺由药明康德与 Juno（BMS 下属子公司）联合创建， 专注于血液及实体瘤细胞疗法的研发。公司拥有多款 CAR-T 细胞疗法产品，绝大多数处 于临床前阶段，其中，Relma-cel 是一款靶点 CD19 的 CAR-T 疗法。2020 年 6 月，药 明巨诺向 NMPA 递交了 Relma-cel 作为弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请。
在 2020 年 ASH 年会上，药明巨诺公布了 Relma-cel 用于治疗 DLBCL 的关键性临 床数据，试验结果表明，Relma-cel 总 ORR 为 75.9%，CR 为 51.7%，6 个月 DoR、PFS 和 OS 分别为 60%、54.2%和 90.8%。从实验数据分析，Relma-cel 有望成 CD19 CAR-T 的 Best-in-class。
四、传奇生物：全球第二款 BCMA CAR-T 产品蓄势待发
传奇生物成立于 2014 年，为金斯瑞旗下子公司，2020 年 6 月从金斯瑞分拆于纳斯 达克上市，股票代码 LEGN。公司拥有 7 款处于临床阶段的 CAR-T 细胞疗法产品，包括 JNJ-4528（BCMA）、LB1901（CD4）、LB1904（Claudin 18.2）、LB1905（CD20）、 LB1909（CD19×CD22）、LB1901（CD33×CLL-1）和 LCAR-M23（MSLN），其中 LB1905 正探索异体 CAR-T 疗法。
（一）JNJ-4528：有望成为 BCMA CAR-T 疗法 Best-in-class 药物
JNJ-4528 是一款靶向 BCMA CAR-T 细胞疗法药物，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。 2017 年 12 月，杨森（强生）与传奇生物签订独家全球许可和合作协议，共同开发和商 业化 JNJ-4528。2019 年 2 月，JNJ-4528 获 FDA 孤儿药认定；2019 年 12 月，JNJ-4528 获 FDA 突破性药物资格认定（BTD）；2020 年 12 月，传奇生物向 FDA 递交了 JNJ-4528 的 BLA 申请。
结构优势：JNJ-4528 的设计包括了一个 4-1BB 共刺激结构域和两个 BCMA 靶向单 域抗体。
（1）双位点结合设计：与 Abecma 单位点结合相比，双位点结合的设计亲和力更 强，潜在细胞杀伤能力提升。
（2）4-1BB 共刺激结构域：4-1BB 的共刺激结构域有望增强 T 细胞的增殖能力， 提升 CAR-T 细胞治疗的持续时间。
（3）单域抗体：单域抗体分子量小，靶向能力提升，且免疫原性较低。
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
在 2020 年 ASCO 上，传奇生物公布了 CARTITUDE-1 研究（NCT03548207）。该 研为Ⅰb/Ⅱ期、开放标签、多中心研究，以评估 JNJ-4528 治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 成人患者的疗效和安全性，试验入组了 29 名患者。
疗效数据：试验结果表明，JNJ-4528 总缓解率达 100%，76%的患者实现了严格的 完全缓解（sCR），21%(6/29)的患者实现 VGPR，3%（1/29）的患者实现 PR。
安全性数据：最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（100%）和细胞因子释放综合 征（93%），在经历≥3 级 AE 的患者中，最常见的是中性粒细胞减少（100%）、血小板 减少（69%）和白细胞减少（66%），2 名患者出现 3 级或以上 CRS（7%），一名患者出 现 3 级或以上神经毒性（3%）。
（2）多发性骨髓瘤（MM）
2021 年 6 月 1 日，传奇生物公布了 CARTITUDE-1 研究的最新进展，该数据在 2021ASCO 大会上以口头形式做了汇报，实验共入组 97 名患者。
疗效数据：试验结果表明，JNJ-4528 总缓解率达 98%，80%的患者实现了严格的 完全缓解（sCR），18 个月 PFS 率达 66%，总 OS 率达 81%。
安全性数据：安全性数据与此前公布的保持一致性，5%的患者出现了 3 级或以上 CRS，10%的患者出现了 3 级或以上 NT。
（3）多发性骨髓瘤（MM）——探索门诊用药和前线疗法
CARTITUDE-2 研究是Ⅱ期临床试验，以评估 JNJ-4528 临床Ⅱ期的安全性和有效性。 CARTITUDE-2 研究创新性地纳入了仅接受过 1-3 线治疗的患者，包括仅接受过来那度 胺并耐药的患者。此外，CARTITUDE-2 研究纳入了一名门诊用药的患者，以探索门诊 用药降低治疗费用的可能性。
疗效数据：试验结果表明，在中位追踪 5.8 个月后，JNJ-4528 总缓解率达 95%， 75%的患者实现了严格的完全缓解（sCR）。
安全性数据：安全性数据与此前公布的保持一致性，5%的患者出现了 3 级或以上 CRS，10%的患者出现了 3 级或以上 NT。
（二）LB1901：CD4 CAR-T
CD4 在辅助 T 细胞表面高表达，在其他免疫细胞，如巨噬细胞、DC 细胞和单核细胞表面低表达。研究表明，靶向 CD4 的治疗方法不会导致造血干细胞和祖细胞的大量损 耗，这表明尽管 CD4 T 细胞的损耗可能导致短暂的免疫抑制，但功能性免疫系统的恢复 能力不会受到影响。鉴于此，CD4 在临床上常作为外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）良好的诊断标志物和治疗靶点。
LB1901 是一款自体的、靶向 CD4 的 CAR-T 细胞疗法候选药物，包含一个 CD8 铰 链区，靶向 CD4 的单链抗体结构域（ScFv），4-1BB 共刺激结构域和 CD3 信号转导域。
优势：有效杀灭转染了 CAR 结构的肿瘤细胞。2018 年，Nature 刊登了 CAR-T 细 胞疗法的一种独特耐药性案例。在 Kymriah 的治疗中，有一例患者出现耐药，该耐药源 于在 CAR-T 细胞制备时，由于混入了血液肿瘤细胞，导致血液肿瘤细胞表面转染了 CAR 结构。回输入体内后，该 CAR 肿瘤细胞能低表达 CD19 抗原，避免被 Kymriah 消灭。
LB1901 在设计中考虑到了这一耐药性情况，凭借更高特异性地阻断 CD4 靶点的能 力，即使肿瘤细胞表面转染的 CAR 结构，仍然能有效杀灭 CD4 表达的肿瘤细胞。在临 床前实验中，传奇生物证实了 LB1901 有能力消灭 CD4+人皮肤 T 淋巴瘤细胞（HH）及 转染了 CAR 结构的 HH 细胞。
临床进展：2020 年 12 月 14 日，LB1901 获 FDA 批准临床试验申请（IND），目前 处于Ⅰ期临床。
五、药明巨诺：有望率先推出首款国产 CD19 CAR-T 产品
药明巨诺是一家领先的细胞免疫治疗公司，由药明康德与 Juno（BMS 下属子公司） 联合创建。公司已建立一个专注为血液及实体瘤开发、制造和商业化的突破性细胞疗法 的一体化平台。2020 年 11 月，药明巨诺在港交所敲锣上市，股票代码 2126。
公司拥有多款 CAR-T 细胞疗法产品，绝大多数处于临床前阶段，其中 JWCAR029是公司的主打产品，2020 年 6 月 JWCAR029 用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的三线治疗的 上市申请获 NMPA 受理，并纳入优先审评。
JWCAR029（Relmacabtagene autoleucel，relma-cel）是以 CD19 抗原为靶点的 自体 CAR-T 疗法，适应症包括 DLBCL、FL、MCL 等。2020 年 6 月，药明巨诺向 NMPA 递交了 JWCAR029 作为 DLBCL 三线疗法的新药申请，并于 9 月纳入优先审评，有望于 2021 年 Q3-Q4 获批上市，并成为中国首个获批上市的 CAR-T 疗法。除了 DLBCL， Relma-cel 正在开展针对 FL（三线）、MCL（三线）、CLL（三线）、ALL（三线）的临床 试验，并探索用于二线 DLBCL 的治疗。
结构设计：
（1）Relma-cel 的 CAR 结构源于小鼠序列，注射后会产生细胞介导免疫或抗体反 应。公司在 Relma-cel 单次注射前使用淋巴切除化疗，以降低 CAR-T 排斥的风险。
（2）Relma-cel 采用 4-1BB 的共刺激结构域，由于 4-1BB 共刺激结构域的扩增相 对温和，或不容易诱发 CRS 和 NT 等严重不良事件。
试验数据：
（1）弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）
在 2020 ASH 年会上，药明巨诺公布了 Relma-cel 治疗 DLBCL 的关键性临床研究 （RELIANCE 试验）数据。
疗效数据：试验结果表明，在 58 例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为 75.9% （95% CI，62.8 ~ 86.1），最佳完全缓解率为 51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）。中位随访 时间 8.9 个月，未达到中位OS，6个月DOR、PFS和 OS 分别为60.0%、54.2%和90.8%。
安全性数据：28 位患者（47.5%）出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS）。 分别有 2 位患者（3.4%）与 1 位患者（1.7%）出现了 3 级与 4级CRS，12 位患者出现了神经毒性，其中仅有 3 位患者（5.1%）出现严重（均为 3 级）。
六、驯鹿医疗：携手信达生物研发 BCMA CAR-T 产品
驯鹿医疗成立于 2017 年，是一家专注于细胞药物和抗体药物开发和产业化的创新 生物制药公司。公司拥有十个处于不同研发阶段的在研品种，其中临床进展最迅速的产品为CT103A，目前处于临床Ⅱ期。
（一）CT103A：既往非人源 CAR-T 治疗失败患者的用药选择
CT103A 是由驯鹿医疗和信达生物联合开发的一款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品， CT103A 采用全人源 scFV 的 CAR 结构、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB 共刺激域和 CD3ζ 激活结构域。
试验数据：
（1） 多发性骨髓瘤（MM）
在 2021 年 EHA 上，驯鹿医疗报告了 CT103A 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）Ⅰ期临床研究的最新结果，试验入组了 35 名患者。
疗效数据：截至 2021 年 5 月 1 日，35 例受试者 ORR 达 97.1%，CR/sCR 达 57.1%。 34例可评估MRD的受试者均达到了MRD阴性，达到MRD阴性的中位时间为1.3个月。
值得一提的是，CT103 对于既往使用过非人源 CAR-T 治疗的患者也存在益处，在 既往接受过非人源 CAR-T 治疗的 10 名受试者中，80%达到≥VGPR，10%达到 PR，10% 达到 SD。
安全性数据：3 级及以上 CRS 发生率达 14.28%，3 级及以上 NT 风险达2.85%。
（二）CT120：CD19×CD22 双靶点 CAR-T
CT120 是一款 CD19×CD22 的双靶点 CAR-T 细胞产品。尽管 CD19 CAR-T 细胞产品在临床研究中显示出良好的疗效，但仍有部分患者接受 CD19 CAR-T 治疗后出现疾病 进展或复发，有观点认为肿瘤细胞表面 CD19 靶点的丢失或表达减少是耐药的主要原因。 与 CD19 类似，CD22 特异性表达于多种 B 细胞肿瘤表面，是 B-NHL 潜在的良好治疗靶 点。采用 CD19 和 CD22 复合靶向 CAR-T 疗法，理论上可降低治疗后单个靶点的丢失导 致肿瘤治疗逃逸的风险，进一步降低疾病复发。
CT120 采用靶向 CD19 及 CD22 的全人源抗体单链可变区域，4-1BB 和 CD3ζ作为 共刺激信号分子和刺激信号分子，构建 CAR 结构，并通过第三代病毒包装体系制备慢病 毒载体，转导自体 T 细胞，经体外扩增后获得 CT120 细胞，经制剂获得最终冻存的 CT120 注射液。CT120 注射液产品与靶细胞膜上的 CD19 和/或 CD22 抗原结合后，释放颗粒酶 /穿孔素直接杀伤靶细胞，同时释放细胞因子刺激 CAR-T 细胞扩增，以持续发挥抗肿瘤 作用。
临床进展：
2021 年 5 月 22 日，CT120 获批 CD19/CD22 阳性的复发/难治性急性 B 淋巴细胞 白血病（B-ALL）临床，5 月 23 日，CT120 获批第二个适应症的临床试验申请——复发 /难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。
七、科济药业：四代 CAR-T 细胞疗法引领者
科济药业（2171.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新 CAR-T 细胞疗法。自 2014 年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以 解决 CAR-T 细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。公司目前拥有四款处 于临床阶段的 CAR-T 产品，其中 CT053 为一款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品，目前处于Ⅱ /Ⅲ期。CT011 是一款靶向 GPC3 的实体瘤 CAR-T 产品，正在探索四代 CAR-T 单药治 疗和与 TKI 联用的方案。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
在 CAR-T 产品的开发上，公司并不满足于血液肿瘤 CAR-T 产品的开发，在 Claudin-18.2、GPC3 等实体瘤靶点上亦展开深入研究。对于实体瘤靶点，公司主要从三 个方面完善开发：
（1）优选靶点。考虑到 CAR-T 细胞的效力，CAR-T 细胞攻击同样表达靶向抗原的 正常细胞，则会带来较高的靶外毒性。因此，选择具有高特异性的肿瘤抗原是降低靶外 毒性的关键。Claudin-18.2 或是实体瘤的合理靶点，在晚期胃癌中呈高表达；GPC3 在 晚期肝细胞癌中呈高表达。
（2）新一代 CAR-T 技术。公司拥有 CycloCAR 和 Combo-CAR 两项 CAR-T 新技 术。CycloCAR（7×21 CAR-T，为四代 CAR-T）可对 T 细胞进行基因改造，除了表达 CAR 结构外，还可表达两种额外的蛋白质，包括 IL-7（细胞因子）和 CCL21（趋化因子）。 临床前研究表明，IL-7 可增强 CAR-T 细胞的增殖和存活，CCL21 可促使 T 细胞和 DC 细胞浸润至肿瘤部位，提升对实体瘤的治疗作用。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
Combo-CAR 即探索 CAR-T 细胞与其他分子或疗法的组合，以提升 CAR-T 细胞治 疗实体瘤的疗效。在公司最新的研究中，正探索 CT011（GPC3 CAR-T）联用索拉非尼 用于肝细胞癌的疗效。临床前研究发现，尽管 CT011 可诱导小肿瘤的退变，但对成熟的 大肿瘤作用较小，联用方案增强了 CAR-T 细胞的抗肿瘤作用，通过促进免疫细胞分泌细 胞因子促进癌细胞的凋亡。
（3）在预处理方案上，公司创新性开发出“FNC 方案”，即在传统的环磷酰胺和氟达 拉滨预处理方案的基础上增加白蛋白紫杉醇，有望改变肿瘤微环境，降低机体对 CAR-T 产品的排斥反应，提高药物在肿瘤组织中的渗透性和持久性。
此外，公司还拥有异体 CAR-T 技术——THANK-uCAR，旨在生产高质量、通用及 可以随时使用的异体 CAR-T 细胞疗法。异体 CAR-T 细胞尽管使用方便，但是存在排斥 反应和 GvHD 风险。针对这一问题，公司采取了破坏编码 T 细胞受体（TCR）和β2 微 球蛋白（B2M）的基因组位点，以消除 TCR 或 B2M 的表达。此外，针对 NK 细胞会攻 击无 B2M 表达 T 细胞的问题，公司采用 NKG2A 的 CAR 包被 CAR-T 细胞，进而抵抗 NK 细胞的攻击。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
（一）CT053：有望成为安全性最高的 BCMA CAR-T 疗法
CT053 是一款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品，用于治疗难治/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。CT053 融合了具有高结合亲和力的全人抗 BCMA 单链片段 CAR 和自体 T 细胞，可特异性识别 BCMA，有效靶向并清除细胞表面携带 BCMA 的 MM 肿瘤细胞。
核心设计优势：全人源 BCMA 单链 CAR 片段：CT053 融合了全人 BCMA 特异性单 链抗体片段 CAR，免疫原性较鼠源片段降低，安全性提升。在Ⅰ期临床试验中，CT053 未诱发 3 级或以上的 CRS，并允许使用较少抗 IL-6 药物和其他免疫抑制剂。
试验进展：
CT053 于 2019 年 2 月获 CDE 批准 IND，在 R/R MM 患者中启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验， 2020 年 Q4 启动关键Ⅱ期临床。此外，公司正与 FDA 沟通 CT053 的Ⅱ期临床试验，预计 将于 2021 年 Q3 启动。公司计划于 2022 年上半年向 NMPA 递交 CT053 上市申请，并 于 2023 年上半年向 FDA 提交 BLA。
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
LUMMICAR STUDY 2 是一项在美国和加拿大进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，截至 2020 年 11 月，共 20 名患者接受了 CT053 输注。
疗效数据：试验结果表明，18 名患者进行了至少两个月的疗效评估，整体 ORR 达 94.4%（17/18），sCR 达 27.8%（5/18），VGPR 达 27.8（5/18），PR 达 38.9%（7/18）。
安全性数据：最常见的 3 级或以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现 3 级或以 上的中性粒细胞减少症（100%）及白细胞减少症。未观察到 3 级或以上的 CRS。3级以上神经毒性发生率达 5.6%（1/18）。
（二）CT011：全球首款获批临床的 GPC3 CAR-T 产品
Glypican（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过糖基磷脂酰肌醇锚 定物附着于细胞表面。有研究表明，GPC3 可能是肝细胞癌（HCC，HepatocellularCarcinoma）的预后标志物，在肿瘤细胞中的高 GPC3 表达与不良预后相关，但其对癌 细胞生长的作用机制尚未明确。目前全球尚无 GPC3 的靶向药物上市。
CT011 是一款针对 GPC3 的自体 CAR-T 候选药物，开发用于治疗肝细胞癌（HCC， Hepatocellular Carcinoma）。CT011 由人源化抗 GPC3 单链可变片段基因修饰的自体 T 细胞组成，旨在有效靶向并消除表面携带 GPC3 蛋白的 HCC 肿瘤细胞，目前正处于Ⅰ期 临床。
试验数据：
（1）肝细胞癌（HCC）——二代 CAR-T 方案
CT011 首次人体Ⅰ期研究发表于《临床癌症研究》上，研究招募了 13 名 GPC 阳性 的 HCC 患者。所有患者进行白细胞分离术以获得外周血单核细胞以产生自体 CT011细胞。
疗效数据：截至 2019 年 7 月 24 日，ORR 达 20%，在 13 例可评估的受试者中，3 年、1 年及 6 个月的总生存率分别为 10.5%、42%和 50.3%，中位总生存期 OS 为 278 天，两例获得部分缓解（PR=15.4%）。
安全性数据：CT011 耐受性良好，主要 3/4 级不良事件包括因化疗诱导的淋巴清除 导致的淋巴细胞计数短暂下降，出现一例 5级CRS（7.7%），无 3/4 级 NT 毒性。
（2）肝细胞癌（HCC）——4代CAR-T 及联用方案
在 2021 年 ASCO 上，科济药业公布了其 4 代 CAR-T（4G-CAR-GPC3 T 细胞）单 用及联合疗法的Ⅰ期临床数据。与二代 CAR-T 产品相比，4G-CAR-GPC3 T 细胞可共表达一种转录因子，有望更好地杀死 GPC3+的异种移植肝细胞癌。
疗效数据：截至 2021 年 1 月 30 日，共 6 名 HCC 患者入组，所有患者至少接受过 二种前线治疗方法。除淋后，所有患者接受 4G-CAR-GPC3 T 细胞治疗，其中 1 例患者 接受半剂量索拉非尼，3 例患者接受瑞格非尼。总 ORR 达 16.7%（1/6），DCR 达 50%， mPFS 为 4.2 月。
安全性数据：最常见的 3 级及以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现 CRS，≥ 3级CRS 发生率达 50%（3/6），未发生与治疗相关的神经毒性。
（三）CT041：全球首款 Claudin 18.2 CAR-T 产品
CT041 是一款自体靶向 Claudin 18.2 的 CAR-T 产品，主要用于胃癌/胃食管结合部 癌及胰腺癌的治疗，目前处于临床Ⅰ期。在Ⅰ期临床试验，CT041 表现出良好的安全性， 无三级及以上 CRS 和 NT，这与公司运用的 FNC 预处理方案有关。
试验数据：
（1）胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）
疗效数据：截至 2020 年 12 月 18 日，CT041 在 22 名可评估的 G/GEJ 患者中显示 出 50%的 ORR，其中 18 名患者既往至少接受二线全身系统治疗失败及 4 名患者既往接 受一线治疗失败，中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 为 9.5 个月。
安全性数据：没有报告 3 级或以上 CRS 和 NT，最常见的 3/4 级 AE 为血液毒性。
八、亘喜生物：FasTCAR 和 TruUCAR 平台双管齐下
亘喜生物成立于 2017 年，致力于发现和开发突破性的细胞疗法，公司拥有 FasTCAR 和 TruU CAR 两大专利技术平台。2021 年 1 月，亘喜生物登陆美国纳斯达克。公 司拥有四款处于临床阶段的 CAR-T 细胞产品，包括 GC012F（CD19×BCMA）、GC019F （CD19）、GC027（异体 CD7）、GC007g（异体 CD19）。
技术平台
FasTCAR：大幅缩短 CAR-T 细胞产品制备周期。FasTCAR 平台设计以解决自体 CAR-T 细胞最具挑战性的难题，如较长的制备时间、不理想的产品质量和高昂的治疗费 用。通过将三条主要的制备路径（激活、转导、扩增）合为一条可同时发生的激活-转导 路径，FasTCAR 将 2-6 周自体 CAR-T 的制备周期缩短至隔天生产。
TruUCAR：异体 CAR-T 细胞产品平台。通过敲除 TCR，TruUCAR 可诱导患者体 内产生长期免疫抑制促使异体通用型 CAR-T 细胞在体内扩增并杀伤肿瘤细胞，无需使用 CD52 单抗联合化疗清除人体淋巴细胞避免 GvHD，既可避免 GvHD，又无需使用 CD52 单抗和造血干细胞移植（HSCT），GC027 是基于 TruUCAR 平台的候选产品。
（一）GC012F：CD19×BCMA 双靶点 CAR-T
GC012F 是基于亘喜生物 FasTCAR 平台开发的靶向 CD19 和 BCMA 的自体 CAR-T 细胞疗法，适应症为多发性骨髓瘤，目前处于临床Ⅰ期。尽管 CD19 在多发性骨髓瘤细胞 表面呈现低表达，但在多发性骨髓瘤祖细胞中，CD19 呈现高表达，因此，靶向 CD19 和 BCMA 有望增强对多发性骨髓瘤细胞的清除。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
试验数据：
（1）多发性骨髓瘤（MM）
在 2021 年 ASCO 上，亘喜生物公布了 GC012FⅠ期长期跟踪数据，试验纳入 19 名 rrMM 患者，平均前线治疗为 5 线。
疗效数据：截至 2021 年 1 月 12 日，19 例受试者 ORR 达 94.7%，sCR 达 84.2%， mDoR 未达到。
安全性数据：3 级及以上 TEAE 主要包括中性粒细胞减少（18.98%）和贫血（18.91%）。 3 级 CRS 发生率为 10.5%，无 4/5 级 CRS，未观察到神经毒性。
（二）GC027：潜在无 GvHD 风险的异体 CD7 CAR-T 产品
GC027 是基于 TruUCAR 平台的一款靶向 CD7 的异体 CAR-T 候选产品，用于治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），目前处于临床Ⅰ期。
核心技术：与应用 CAR-T 细胞治疗 B 细胞淋巴瘤仅杀伤 B 细胞不同，应用 CAR-T 细胞治疗 T 细胞淋巴瘤时还需避免 CAR-T 细胞间的自相残杀。亘喜生物通过纳米技术及 内织网技术等，将 CD7 引入 CAR-T 细胞内，使之不表达 CD7，避免了 CAR-T 细胞间 的相互干扰。GC027 通过运用 CRISPR/Cas9 技术干扰 TRAC 位点，清除细胞表面的 TCR 表达，以规避 GvHD 风险。
试验数据：
（1）急性淋巴细胞白血病（T-ALL）
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至 2020 年 2 月，5 名受试者 ORR 达 100%，MRD-CR达 60%。
安全性数据：≥3 级 CRS 发生率达 100%，其中，一名患者经历了 4 级 CRS，没有 发生 NT 和 GvHD。
CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
（三）GC007g：异体 CD19 CAR-T 产品（Beacon Tag）
GC007g 是亘喜生物自主研发的一款异体 CD19 CAR-T 细胞产品，适应症为 B-ALL。 对于 B-ALL 的患者而言，部分患者不适用自体 CAR-T 疗法，原因包括但不限于病毒的 感染、肿瘤晚期进展、自体 T 细胞的糟糕质量和前线自体 CAR-T 疗法的失败。临床表明 自体 CAR-T 疗法失败率达 5%-14%。
核心技术：GC007g 运用了携带 Beacon 标签的 CAR-T 细胞改造技术。Beacon 标签位于 VH 和 VL 之间，或位于 VL 和跨膜结构域之间，可精确计算体内 CAR-T 细胞的 数量，并在不牺牲疗效的基础上控制 CAR-T 细胞毒性。
试验数据：
（1）急性淋巴细胞白血病（T-ALL）
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至 2019 年 6 月，试验入组 14 名患者，其中在 13 名可评估的受试者中，ORR 达 84.6%，MRD-CR 达 76.9%。
安全性数据：≥3 级 CRS 发生率达 7.1%，无 3 级及以上 NT，GvHD 发生率达 14.3%。
报告链接:CAR-T细胞疗法专题研究：行远自迩，踔厉奋发
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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