一、新冠疫苗的挑战
免疫逃逸与免疫时长是新冠疫苗面临的两大挑战:
1) 全球目前共有 4 类 VOC,三期临床数据显示对疫苗的冲击 Beta 株>Gamma 株/Delta 株>Alpha 株,其中 Delta 株因传染性强(病毒载量高、排毒时间久、突破病例病毒载 量相近)与免疫逃逸已成为全球流行毒株;
2) 康复者血清与疫苗接种者血清的中和抗体在前八个月以半衰期约 90 天的速度衰减,其 中老年人衰减更加严重,研究显示 mRNA 疫苗保护效力随时间有下降趋势。
新冠病毒:从大流行转为局部流行
高福院士在《Editorial: COVID-19: A Year Long and Beyond?》中表示 2021 年面临的诸多 不确定性包括新冠病毒的全球大流行可能转为长期流行或局部流行。近九成科学家认为新冠病毒会从大流行转为局部流行,免疫逃逸与免疫时长是主要原因。
基于对 HCoV 百年流行史的观察(冠状病毒在婴幼儿/老年人中易于引发季节性感染、平均 1~3 年再感染、感染通常为轻症或无症状但对于老年人可能致命),Moderna 公司认为新冠疫情分为三大阶段,且在不同阶段疫苗研发方向略有差别:
1) 2020 年全球大流行,疫苗研发集中于野生毒株;
2) 2021~2022 年变异株大流行,疫苗研发集中于削弱效力的变异毒株;
3) 2023 年后局部/季节流行,疫苗研发集中于多价并保护高危人群(婴幼儿/老年人)。
新冠疫苗:中和抗体与保护效力的关联性
基于已上市疫苗的早期临床数据与三期保护效力,可以观察到:
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
1) 疫苗接种者的中和抗体相对于康复者血清的倍数越高,三期保护效力越高;
2) 康复者血清倍数越低,疫苗保护效力下降得更快,提示三期数据越差、保护时长越短、 应对变异毒株越差。
挑战之一:变异毒株
目前 VOC(重点关切毒株)共有 4 类,其中 Alpha 株传播性强但对疫苗冲击较小,Beta 株、Gamma 株、Delta 株均体现出高传播性与疫苗逃逸。Delta 株不同于其他毒株(病毒 载量高、病程短、突破感染病例传染性强、疾病更严重),已成为全球流行毒株。
早期临床数据显示对疫苗的冲击:Beta 株>Gamma 株≈Delta 株>Alpha 株。
1) 疫苗接种者血清对变异毒株的中和抗体水平可作为参考;
2) 相对原始毒株,中和抗体越低(下降倍数越大)、疫苗潜在的保护效力越差;
3) mRNA-1273 对一系列毒株测试结果显示,Alpha 株中和能力几乎不变(提示疫苗保护 效力不变),Beta 株、Gamma 株、Delta 株中和能力分别下降 7~8 倍、3 倍、2 倍;
4) 中国疫苗对变异株的中和数据与 Moderna 类似。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
三期临床数据显示对疫苗的冲击:Beta 株>Gamma 株/Delta 株>Alpha 株。
1) 多国 RCT 试验显示疫苗对 Alpha 株保护效力基本持平,对疫苗威胁不大;
2) Beta 株对疫苗的挑战较大,保护效力从 75~95%下降至 50~70%甚至更低;
3) Gamma 株数据较少,但 Janssen 数据显示好于 Beta 株;
4) Delta 株数据尚不确定,RCT 数据显示疫苗保护效力依然较高,但真实世界存在显著的 突破性感染。
Delta 株:传染性与毒力增强,疫苗保护效力下降但仍有效
Delta 株:传染性与毒力显著增强。
1) 高病毒载量(viral load):CT 值越低表示体内病毒载量越高,Delta 株突破感染病例的 CT 值(n=47,中值 16.5)低于非 Delta 株突破感染病例(n=2,中值 19)。
2) 长排毒时间(duration of shedding):在 CT 值≤30 的持续时长上,Delta 株中位数 18 天 vs 原始毒株 13 天。
3) 突破感染病例与未接种疫苗者的病毒载量相似:马萨诸塞州数据显示疫苗接种者的病毒 载量(n=80,CT 中值 21.9)与未接种者(n=65,CT 中值 21.5)相近。
4) 致病严重:加拿大数据显示 Delta 株的症状显著严重,住院、ICU、死亡的 aOR 分别 为 2.20、3.87、2.37。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
Delta 株:疫苗保护效力下降但仍然有效。相对于原始毒株,BNT162b2 两针免疫对 Delta 株的有症状保护效力从 93%下降至 83%~87%。
Delta 株:接种疫苗显著减轻症状、缩短病程。
1) 新加坡国家传染病研究中心开展接种 mRNA 疫苗对于预防 Delta 突变株的真实世界突 破性感染队列研究;
2) 减轻症状:无症状感染接种者 28%显著高于未接种者 9%,发展至肺炎接种者 22%显 著低于未接种者 53%,发展至吸氧接种者 3%显著低于未接种者 21%;
3) 缩短病程:CT 值升至 30 以上,接种者 8~9 天显著低于未接种者 14~15 天。
挑战之二:保护时长
中和抗体在第一年随时间显著衰减,老年人衰减严重。
1) 康复者血清中和抗体在 6~8 个月显著衰减,半衰期约 90 天,随后相对平稳。
2) 疫苗接种者血清中和抗体在成年人群 8 个月衰减至 17%(半衰期约 90 天),老年人衰 减严重、8 个月衰减至 8%(半衰期约 60 天),后续尚无跟踪数据。
合理推测:随着时间推移,疫苗保护效力降低,初始效果越差的疫苗保护效力下降得越快。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
Pfizer-BioNTech 疫苗保护效力随时间有下降趋势。
1) 四期临床研究显示,BNT162b2的保护效力从前 2个月的 96%下降至 4~6个月的 84%;
2) 以色列卫生部数据显示,BNT162b2 的保护效力从 2~3 个月的 79%下降至 5~6 个月的 16%,考虑到以色列感染多为 Delta 毒株、该 RCT 数据可视为对 Delta 毒株的保护效 力,但该数据尚未发表至学术期刊、仍须观察。
二、解决路径:加强免疫
中国加强免疫势在必行:
1) 与海外广泛接种的两剂法 mRNA 疫苗相比,中国广泛接种的两剂法灭活疫苗对重症/死 亡的保护效力相近,但对有症状感染的保护效力稍低;
2) 以色列、英国、德国等发达地区已明确对高危人群接种加强针;
3) 变异毒株、抗体衰减、流感季等因素均可能加大防控难度;
4) 中国的序贯免疫与加强免疫研究有序开展,我们认为 mRNA、病毒载体、重组亚单位、 灭活等技术路径均有序贯免疫的潜力。
序贯免疫:必要性与可行性
中国已上市或应急使用 3 类疫苗(灭活、腺病毒载体、铝佐剂蛋白),其体液免疫、细胞免疫、不良反应存在差异。不同疫苗优势互补,存在序贯免疫的必要性。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
原始抗原效应(original antigenic sin,OAS)是指个体首次感染的病毒株会在免疫系统上 留下永久性痕迹,影响甚至支配后续感染的同类型病毒株的免疫反应,产生针对原始病毒 株的抗体在任何时候保持最高水平,而针对后续病毒株的免疫反应减弱的效应。
序贯免疫存在先例。序贯治疗广泛应用于疾病治疗,包括抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤 药物等。疫苗领域也存在序贯免疫的先例,如脊灰疫苗、埃博拉疫苗(不同病毒载体)等。
海外的临床探索
异源加强:ChAdOx1+ BNT162b2
病毒载体初免+mRNA 加免:加免后中和抗体提升近 40 倍,变异毒株应对效果更佳
1) 接种程序:一剂 ChAdOx1(基础免疫),一剂 BNT162b2(加强免疫),间隔 8 周;
2) 加强免疫:接种第一针疫苗约 5 周后,中和抗体中值 74(范围 20~552,仅 12/35 人测 出),接种第二针疫苗 2 周后,中和抗体中值大幅提升至 2744(范围 209~8985);
3) 变异毒株:序贯免疫者血清对 B1.1.7、B.1.351、B.1.617 等变异毒株(VZV 假病毒) 的中和活性均优于两剂 mRNA 疫苗。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
Com-COV 试验:病毒载体初免+mRNA 加免呈现高中和抗体与强细胞反应。
1) 接种程序:ChAdOx1 与 BNT162b2,间隔 4 周;
2) 体液免疫:BNT/BNT 与 ChAd/BNT 相近,优于 BNT/ChAd、优于 ChAd/ChAd;
3) 细胞免疫:ChAd/BNT 最优。
同源加强:mRNA-1273、BNT162b2、ChAdOx1
Moderna 加强免疫:加强后中和抗体提升 3 倍,应对 beta/gamma 显著增强
1) 接种程序:完成两针 mRNA-1273,间隔 6~8 月加强免疫;
2) 检测方法:假病毒中和抗体;
3) 基础免疫后接种者血清从 1565 下降至 198,对 beta、gamma 毒株中和能力降至 27、 30,其中近一半接种者血清检测不到变异毒株的中和抗体;
4) 加强免疫后接种者血清大幅提升至 4588(接近基础免疫后 3 倍),应对变异毒株能力大 幅增强。
5) 公司布局三条加强针路线:i)mRNA-1273(野生毒株);ii)mRNA-1273.351(南非 beta 变异株);iii)mRNA-1273.211(野生毒株+beta 变异株二价混合疫苗)
Pfizer-BioNTech 加强免疫:加强后中和抗体提升 2~4 倍,应对 beta/delta 显著增强
1) 接种程序:完成两针 BNT162b2,间隔 6 月以上加强免疫;
2) 检测方法:真病毒中和抗体;
3) 原始毒株:完成两针接种后中和抗体持续下降,8 个月后 18~55 岁人群中和抗体下降约 6 倍、65~85 岁人群下降约 13 倍,以基础免疫后 1 周作为基数,加强免疫 1 周后增长 2.4~3.5 倍、1 个月后增长 3.8~4.3 倍;
4) 基础免疫后接种者针对 Beta 变异株中和抗体下降 3.3~3.7 倍、针对 Delta 变异株中和 抗体下降 1.3~1.6 倍,加强免疫后产生均更强保护力。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
ChAdOx1 疫苗加强免疫:加强显著增强抗体水平
1) 接种程序:第一剂平均间隔 44 周接种第二剂,再间隔 8~16 周接种第三剂
2) 检测方法:tIgG ELISA
3) 加强免疫后 S 蛋白抗体水平提高 6 倍
4) 变异毒株:接种第三剂疫苗后疫苗者血清对 Alpha、Beta、Delta 突变株中和活性增强
中国的临床探索
异源加强:灭活/rAd5/rRBD
小鼠试验:rAd、rRBD、mRNA 具备序贯免疫的潜力
1) 体液免疫:序贯接种 rAd、rRBD、mRNA 产生更高水平的抗体。
2) 细胞免疫:rAd、mRNA 相对更强。
灭活初免+腺病毒载体加免:Ad5 载体加强效果优于灭活
1) 接种程序:一剂或两剂灭活疫苗(基础免疫),一剂 rAd5(加强免疫),间隔 4 周;
2) 检测方法:Elisa IgG 抗体;
3) 在两针灭活疫苗的基础上,序贯免疫一针 Ad5 载体疫苗的免疫反应优于加强免疫一针 灭活;
4) 在一针灭活疫苗的基础上,序贯免疫一针 Ad5 载体疫苗的免疫反应优于两针灭活;
5) 序贯免疫后 14 天可见抗体水平可达高峰。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
腺病毒载体初免+重组亚单位加免:间隔 8 周更优,亚单位加强与腺病毒加强效果相当
1) 接种程序:一剂 Ad5 载体疫(基础免疫),一剂亚单位疫苗(加强免疫),间隔 4/8 周;
2) 检测方法:真病毒中和抗体;
3) 不良反应:加强免疫后的不良反应发生率低于首针疫苗免疫;
4) 中和抗体应答 D0/D56 免疫程序优于 D0/D28 免疫程序;
5) 在一针 Ad5 载体疫苗的基础上,加强一针亚单位疫苗,14 天后可观察到中和抗体水平 高峰;
6) 一针 Ad5 载体疫苗+一针亚单位疫苗,与 D0/D56 两针 Ad5 载体疫苗中和抗体水平相当。
同源加强:Ad5、灭活
康希诺加强免疫:1 剂注射+1 剂吸入显示高水平的体液与细胞免疫
1) 接种程序:基础免疫(1 剂注射)间隔 28 天加强免疫(1 剂吸入);
2) 检测方法:真病毒中和抗体;
3) 以吸入剂间隔 28 天加强免疫,中和抗体相较于基础免疫增长 4 倍。
科兴生物加强免疫:间隔 6 个月加强中和抗体增长 3~6 倍
1) 接种程序:完成两针克尔来福(间隔 2 周或 4 周),间隔 1 个月或者 6 个月加强免疫;
2) 检测方法:真病毒中和抗体;
3) 中和抗体衰减显著:完成基础免疫 180 天后中和抗体从 26~49 下降至 4~7;
4) 加强免疫间隔 6 个月显著优于 1 个月:间隔 1 个月加强免疫中和抗体基本持平,间隔 6 个月加强免疫中和抗体相较于基础免疫增长 3~6 倍。
新剂型研发
粘膜免疫存在多种路径。多种病原体可通过粘膜感染人体,如定植于上皮表面的霍乱弧菌、 大肠杆菌,如感染上皮的轮状病毒、流感病毒,如局部感染固有层的志贺氏菌、鼠伤寒沙门氏菌,如感染肠道粘膜的 HIV、伤寒沙门氏菌。粘膜免疫路径包括 1)粘膜浆细胞产生二 聚体 IgA,防止粘膜侵袭;2)粘膜 IgG 通过局部有孔毛细血管扩散,中和抗原;3)细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)杀死感染细胞。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
鼻喷流感疫苗的商业化表现相对平淡。
1) AstraZeneca 旗下 MedImmune 研发鼻喷流感减毒疫苗 FluMist 于 2003 年在美国首次 被批准用于 5~49 岁人群,由于价格偏高、无法覆盖老年人等原因商业化不成功, 2013~14 年流感季 FluMist 显示无法保护 H1N1 病毒、美国 ACIP 取消对其推荐,此后通过更换毒株在 2018~19 年流感季重新进入美国 ACIP 推荐名单,2020 年全球销售额 约 3 亿美金、低于注射用的裂解疫苗。
2) Berna Biotech(Unlisted)研发灭活鼻内流感疫苗于 1997 年在瑞士获批,上市后发现 与罕见的贝尔麻痹(暂时性面瘫)关联,可能与其大肠杆菌不耐热肠毒素佐剂、鼻腔与 大脑连接等因素相关,后于 2002 年停产。
Altimmune 鼻喷新冠疫苗:动物数据优秀但人体一期免疫原性较弱,已终止。
1) Altimmune 开发基于 Ad5 载体的单剂鼻喷新冠疫苗 AdCOVID;
2) AdCOVID 在临床前展现优异结果,包括高水平的血液中和抗体与粘膜 IgA 抗体、肺部 与脾部的细胞免疫、100%的攻毒保护等。
3) AdCOVID 一期人体临床数据显示,各组免疫原性均低于预期,尽管部分接种者检测到 中和抗体、但反应程度与占比显著低于其他 EUA 疫苗,Altimmune 决定终止研发。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
康希诺雾化吸入 Ad5 新冠疫苗:两剂雾化吸入与单剂注射相近,吸入剂序贯接种意义更大。
1) 间隔 4 周两剂吸入效果与单剂注射无显著差异;
2) 吸入剂第一剂不良反应显著低于注射剂,但吸入剂第二剂不良反应与注射剂无显著差异。
全球非注射剂新冠疫苗已有 15 款进入临床试验,技术路径主要为病毒载体,给药途径主要为鼻喷。中国企业主要是康希诺、万泰生物。
三、中国疫苗企业的机遇
预计中国疫苗企业 2021~2022 年面临广阔市场机遇:
1) 中国疫苗接种计划 3Q21 集中于未成年人与老年人,随着序贯研究结果出炉,预计 4Q21 前后启动加强免疫,为 mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等带来 150~300 亿元的 利润空间;
2) 全球疫苗供应高度不均衡,中印两国以外中/低收入地区 38 亿人口接种率偏低,中国疫 苗在国内供需均衡后,将依靠价格优势、运输优势、安全性优势于 2H21 起深度参与全 球市场,假设市占率 25%则面临 300~600 亿元的利润空间;
3) 企业加速变异毒株疫苗研发,预计 4Q21 前后陆续进入临床,有望参与中国的加强免疫与海外的出口市场。
中国市场:政府推行加强免疫
中国新冠疫苗接种计划 3Q21 关注点在于未成年人与老人,4Q21 关注点将从“应接尽接”转向“理想免疫”,随着加强免疫试验结果出炉,4Q21 前后中国或将开展大规模的加强免疫计划,mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等面临 10 亿剂次的市场。
更新升级:研发变异毒株疫苗
企业纷纷利用技术平台布局 Beta、Gamma、Delta 等变异毒株的研发,预计中国 4Q21 前后将陆续有变异毒株疫苗推入临床。
全球市场:以性价比供应全球
全球疫苗供应高度不均衡,庞大人口接种率低。
1) 高收入地区通过预采购提前锁定大量疫苗,快速实现群体接种,并计划推行加强免疫。
2) 中印两国作为人口超 10 亿的大国,执行本土化的生产与接种。
3) 中高收入地区约 11 亿人口,接种率偏低。
4) 中低收入与低收入地区约 26 亿人口,接种率极低,美国卫生政策组织 KFF 预测低收入国家至少要到 2023 年才能实现实质性的保护水平。
新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
预计 2H21 起中国疫苗将参与全球供应。
1) 随着中国与高收入地区加速接种,新冠疫苗将于 3Q21 供求关系接近均衡,中国疫苗与 mRNA 疫苗将于 2H21 起参与全球市场。
2) 中国疫苗单人份定价在 10~15 美金,相较于 mRNA 疫苗具备价格优势与运输优势,相 较于病毒载体疫苗具备安全性优势。
中国新冠疫苗出口已起步,目前大部分为灭活,未来病毒载体、重组蛋白将全面开花。中国海关总署数据显示,我国人用疫苗出口金额逐月攀升,1H21 出口货值达到 325 亿元。从发货地区看,主要集中于北京(1H21 发货约 300 亿元)、预计主要为国药中生与科兴生物。 从采购地区看,前三大地区为印度尼西亚、阿联酋、巴西。
四、风险提示
保护效力不达预期:目前部分新冠疫苗尚无三期保护力数据,同时序贯免疫仅有部分临床 数据,存在研发失败的风险。
定价发生重大变化:中国医保局负责新冠疫苗的定价与采购,随着疫苗工厂的规模经济与 疫苗产品的供求变化,中国可能动态调整疫苗定价,如谈判降价则对业绩产生负面影响。
出口市场格局恶化:海外主流应用 mRNA 疫苗,目前高收入地区基本垄断 mRNA 需求,据此中国疫苗在非高收入地区拥有广阔市场,但 mRNA 如解决产能、高定价、运输等问题,可能加入非高收入地区的竞争,中国疫苗的出口格局可能恶化。
报告链接:新冠疫苗产业分析:从应接尽接到理想免疫
(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)
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