【中信证券】医药行业创新药前沿专题：三期临床首获突破，百亿美元NASH市场新药可期.pdf

2022-12-21

30页

3MB

1.NASH 新药重回风口，百亿美元市场静待花开

连续多项临床突破叠加重磅 BD，NASH 新药重回市场风口

Resmetirom 治疗 NASH 的 III 期临床 MAESTRO-NASH 达到主要终点和关键次要终点。12 月 19 日，Madrigal Pharmaceuticals 公开 THR-β 选择性激动剂 Resmetirom 治疗 NASH 的 III 期临床 MAESTRO-NASH 肝穿数据，在 80mg 和 100mg 两个剂量下 NAS 下降超过 2 分的比例、至少一个阶段纤维化改善比例均显著超过安慰剂组，达到主要终点和关键次要终点，成为 NASH 领域首个成功的 III 期临床。Madrigal 公司表示计划在 2023 年下半年向 FDA 提交 NDA 申请，寻求 Resmetirom 的加速批准。

Akero 创新疗法 Efruxifermin 树立 NASH 临床新里程碑。9 月 14 日，美国 biotech 公司 Akero Therapeutics 宣布其自主研发的 NASH 创新疗法 Efruxifermin（曾用名 AKR-001）在 II b 期临床研究（名为 HARMONY）中取得突破。给药 24 周后，Efruxifermin 可以显著改善 NASH 患者的肝纤维化情形，改善幅度为对照组的 2 倍。这项结果是目前看到最好的 NASH 临床数据，在失败案例频发的 NASH 治疗领域树起了新的里程碑。正大天晴授权引进 NASH 口服药拉尼兰诺。9 月 22 日，正大天晴与 Inventiva 签订许可协议，将在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化潜在 Best-in-class NASH 口服治疗药物拉尼兰诺（Lanifibranor）。根据许可协议，正大天晴将向 Inventiva 支付 1,200 万美元的首付款及最高不超过 4000 万美元的潜在临床及注册里程碑付款，产品在大中华区获批后，还将支付额外商业化里程碑和大中华区销售净额的分层提成。

近期接连公布的临床突破及重磅 BD 项目将 NASH 新药研发再次带回风口。除了 Resmetirom III 期临床取得成功之外，经过对奥贝胆酸 REGENERATE 关键 III 期临床数据重新分析后，Intercept 公司计划在近期重新向 FDA 提交 NASH 治疗的 NDA 申请。综合以上因素，我们建议在这个时点关注 NASH 新药研发进展。

NASH 全球患病率高达 5%，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键

NASH 是肝疾病恶性进展的关键节点，超 15%NASH 患者发生肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的严重形式，病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。由于 NASH 阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，其被认为是进展成肝硬化（cirrhosis）、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。根据派格生物招股书，NAFLD 患者随访 10-20 年肝硬化发生概率为 0.6%-3%，而 NASH 患者 10-15 年内肝硬化概率高达 15%-25%，因此在 NASH 阶段使用药物干预对于控制疾病进程尤为重要。

肝穿刺为 NASH 临床研究的必要检测手段，医生处方或可依据血液学指标。NASH 的早期发现和及时治疗非常关键，肝穿刺活检是 NASH 等肝脏疾病诊断的金标准，但由于创伤性较大不易被患者接受。医生也在尝试影像学和血液学综合指标来进行无创诊断，例如 MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪含量测定）或生化指标检测肝脏脂肪、FibroScan 检测纤维化等非侵入性评估方案。目前肝穿刺是 NASH 临床研究的必要检测手段，但未来有药物上市后医生处方或许可以仅参照患者血液学指标。肝穿病理学常规包括 NAS 评分和纤维化分期两项指标。肝穿刺病理学诊断常规进行 NAFLD 活动度积分（NAFLD activity score, NAS）和肝纤维化分期。NAS 为半定量评分系统，肝细胞脂肪变、小叶内验证和肝细胞气球样变三个项目加和得到 NAS 评分，NAS>4 分可诊断为 NASH。根据 2021 年 European Association for the Study of the Liver （EASL）会议，NASH 肝纤维化分期包括 F1-F4 四个阶段，近 50% NASH 患者处于 F1 阶段，一般不需药物治疗；F2/3 患者占比约 35%，是药物治疗的黄金阶段；F4 阶段患者发生肝硬化，而此前三个阶段一般不经历明显疾病症状。

NASH 患病率超 5%，2020 年全球患者数达 3.5 亿。根据派格生物招股书，全球约有 1/4 成年人患有 NAFLD，如果不进行早期干预治疗，约 10%-20%的单纯性脂肪肝将产生炎症反应转化为 NASH。根据弗若斯特沙利文报告（转引自派格生物招股书），全球 NAFLD 患者预计将从 2020 年 17.6 亿增长至 2030 年 24.3 亿人，全球 NASH 患者将从 2020 年的 3.5 亿增长至 2030 年的 4.9 亿人；中国 NAFLD 患者 2020 年接近 2 亿人，将以更快的增长速度在 2030 年达到 2.8 亿人，NASH 患者在 2020 年为 3870 万人，2030 年预计将达到 5550 万人。

现有疗法治标不治本，百亿美元蓝海市场虚席以待

NASH 对症疗法效果有限，患者肝纤维化无法改善。目前医学界普遍认为 NAFLD 不是一种疾病，一般采用控制饮食和多运动来逆转疾病。而针对 NASH 患者，海外临床主要采用对症支持疗法，一些老药如维 E、二甲双胍和己酮可可碱等在一些欧美小样本量的临床试验中被证实对 NASH 有效，在欧洲和日本的临床指南里被推荐用于 NASH 治疗。此外，部分西方 NASH 患者也会做缩胃减肥手术，但是对于肝纤维化程度不会有改善。中华医学会发布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南》（2018 更新版）也指出，在我国 NASH 患者可以选择减肥手术或者代谢综合征相关药物，通过间接治疗降低心血管疾病风险。

FDA 尚未批准 NASH 新药，百亿美元市场虚席以待。迄今 FDA 尚未批准用于治疗 NASH 或 NAFLD 治疗的药物，全球仅有一款新药 Saroglitazar Magnesium 在印度获批，该药 NASH 适应症在美国尚处于 2 期临床阶段。NASH 患者人数众多，并且疾病不可逆转理应终身服药，因此 NASH 新药的研发具有十分广阔的市场前景。据弗若斯特沙利文报告（转引自派格生物招股书），全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模 2020 年约 19 亿美元，预计将快速增长至 2030 年的 322 亿美元；在我国，非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率，相关药物市场规模预计将从 2020 年的 7 亿元增长至 2030 年 355 亿元人民币，2020-2025 和 2025-2030 年间的复合年增长率分别为 37%和 61.4%。

2.在研 NASH 新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长

NASH 新药主要针对五类靶点，国内药企扎堆 FXR 激动剂

NASH 发病机制复杂，在研新药主要针对糖脂代谢、抗炎、抗纤维化等靶点。NASH 是多因素造成的代谢紊乱疾病，最广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成。当前全球 NASH 新药在研项目仍然主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物，Arrowhead、Ionis 和 Alnylam 公司也在探索多款 RNA 疗法。被广泛研究的 NASH 靶点主要分为 5 类，分别是（1）针对脂质代谢的靶点包括 PPAR、 FGF19/21、FASN；（2）糖代谢靶点 GLP-1、FGF21 等；（3）胆固醇代谢靶点 THR-β、 FXR、FGF19；（4）抗炎靶点 CCR2/5 和 ASK1；（5）抗纤维化靶点如 ASK1、LOXL-2、 Gal-3 等。

国内 NASH 临床阶段在研新药 30 余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等全面布局。据 Insight 数据库统计，国内处于临床阶段的 NASH 药物共 32 款，其中 25 款为国内药企负责开发，研究靶点琳琅满目，FXR 激动剂扎堆明显。歌礼制药在 FXR、FASN 和 THR-β 均有布局，进展最快的处于临床 II 期；正大天晴针对 FXR、FGF21 等靶点布局的 3 款产品正在进行临床 I 期研究；东阳光和众生药业各有 2 款产品进入临床阶段，微芯生物的 PPAR 抑制剂西格列他钠也在开展 II 期临床探索用于 NASH 治疗的潜能。

NASH 新药临床研究荆棘遍布，重点关注五大难点问题

NASH 新药研发项目频频折戟，临床获益难以实现。尽管 NASH 在研新药众多，且多针对不同机制的靶点发挥作用，但是新药 II 期和 III 期临床失败比例较高。2020 年，曾经被认为是最有希望成为第一个 NASH 新药的 FXR 激动剂奥贝胆酸上市申请被 FDA 拒绝，推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit 和 Albireo 等公司也纷纷在 NASH 研究中遭遇挫折。

加速审批只适用于非肝硬化 NASH，FDA 要求至少达到一个替代终点。FDA 指南要求将非肝硬化（F2/F3）和代偿期肝硬化（F4）分开，并规定加速审批只适用于非肝硬化 NASH。此外，FDA 明确提出 NASH 临床需要提供肝穿病理数据，并且只有在 II 期临床中获得 52 周肝穿数据的候选药物才能开展 III 期临床。FDA 对于新药临床批准要求的两个替代终点包括穿刺病理 NASH resolution（炎症 0-1 分，气球样变 0 分，脂肪变不增加）且纤维化不恶化，或纤维化改善至少 1级且 NASH不恶化，其中一个达到就可以有条件获批。目前国内临床标准与美国一致，欧洲 EMA 要求两个终点都达到才能批准。

从失败的临床经验总结来看，NASH 新药研发的主要难点包括：

1. NASH 发病机制的复杂性。NASH 是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，这些生物信号通路相互交织、互为因果，靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效；

2. 疗效与安全性的平衡把控。炎症和免疫的药物调控需要维持一个恰到好处的平衡，对于 NASH 这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握；

3. 肝穿病理诊断存在偏差。目前肝活检仍是 NASH 临床研究队列患者入组、治疗终点评价的金标准，其他无创诊断结果被认为与疾病进展相关性不高，目前只能用于探索性临床。但是肝脏活检涉及取样偏差、主观读片的偏差等人为因素，可能会影响 NASH 临床研究的患者入选、分组和疗效评价；

4. 动物模型不能完全模拟人类 NASH 病例特征。NASH 的临床表型十分复杂，往往与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，且实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类 NASH 病理特征、发病机制和并发症的完美模型，因此在临床开发中 NASH 新药频频受挫。FDA 指南强调正确的 NASH 动物模型应该反映药物的具体作用机制；

5. 疾病进程受生活方式影响较大。NASH 的疾病进程受生活方式影响较大，病人调整生活习惯后会影响肝脂变性和纤维化进程，这可能是几个临床失败案例中安慰剂组数据好于给药组的原因。

3.NASH 治疗谁主沉浮，关注热门靶点领先项目

虽然临床研发难度较大，但目前广受关注的 NASH 靶点也陆续有在研项目步入临床后期阶段。例如，THR-β 激动剂 Resmetirom、FGF21 类似物 Efruxifermin、PPAR 激动剂拉尼兰诺等创新疗法临床数据亮眼，FXR 激动剂奥贝胆酸通过数据再分析计划再次提交上市申请，GLP-1 激动剂司美格鲁肽全力推进 NASH 临床。在这一章我们将详细介绍受到广泛关注的靶点和重点项目。

Resmetirom 三期临床取得突破，THR-β 靶点得到有效验证

THR-β 激动剂有效促进肝脏脂肪代谢，Resmetirom 三期临床获得成功。THR-β 是在甲状腺激素受体（THR）肝脏中表达的主要类型，THR-β 激动剂能够调节线粒体活性促进肝脏脂肪的分解，因此 THR-β 高选择性激动剂被认为可以通过发挥能量代谢调节作用达到治疗 NASH 的效果。根据 Insight 数据库，Madrigal 公司的 Resmetirom（MGL-3196）是目前在 NASH 适应症上研发进展最快的 THR-β 激动剂，III 期临床达到主要终点；Viking Therapeutics 开发的 VK2809 正在进行 II b 期研究；歌礼制药的 ASC41 目前进度全球排名第三，正在进行 II 期患者入组。

Resmetirom 最新顶线数据近日公布，三期临床达到两个主要终点和关键次要终点。 Madrigal公司在12月19日公布了另外一项全球多中心关键性III期研究MAESTRO-NASH 的 52 周肝穿数据，标志着 NASH 治疗领域的重大突破。该临床研究于 2019 年启动，入组约 2000 名具有 3 项代谢风险因素、肝穿 NAS≥4、MRI-PDFF 检测肝脂≥8 的 NASH 患者，其中纤维化 F1 阶段患者占比 15%，F3 阶段超过 50%，剩余为 F2 患者。患者按照 1:1:1 随机接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 或者安慰剂治疗。研究目前仍在进行中，约 1000 名患者已参与第 52 周肝穿数据分析，之后患者将继续完成 54 个月的研究。临床主要终点是治疗第 52 周 NAS 减少>2 分且纤维化没有恶化，或者是纤维化至少改善一个阶段且 NAS 无恶化，关键次要终点为第 24 周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低。第 54 个月的终点是临床结局事件，包括组织学证据活检显示肝硬化、肝功能代偿、肝移植或者全因死亡率。

Resmetirom 降低患者 LDL-C 水平 12%-16%，给药剂量下安全性良好。根据 Madrigal 公司公布的顶线数据，共有超过 1000 名患者参与了第 52 周数据分析，Resmetirom 在 80 mg 和 100 mg 两个剂量下同时达到两个主要替代终点，即 NAS 下降超过 2 分且纤维化没有恶化（26%-30% vs 10%），或者至少一个阶段纤维化改善且 NAS 没有恶化的比例（24%-26% vs 14%）均显著超过安慰剂组；关键次要终点方面，两个剂量药给药组在第 24 周的 LDL-C 降低 12%-16%，显著高于安慰剂组（增加 1%）。安全性方面，两个给药剂量下 Resmetirom 均表现出良好的安全性，因不良事件而中止研究的比率较低，给药组常见不良事件与此临床研究中发现一致，主要为治疗开始时普遍轻度和短暂性腹泻和轻度恶心。

2022 年初 Madrigal 公司也公布了 Resmetirom 一项双盲、安慰剂对照 III 期研究 MAESTRO-NAFLD-1 的非肝穿临床数据。这项时长 52 周的研究共入组 969 名脂肪肝患者，随机分为 Resmetirom 80 mg、100 mg 或安慰剂三组，并平行增加了一组开放标签的非肝硬化 NASH 患者（n=171，Resmetirom 100 mg），有效性通过 MRI-PDFF 评分进行评估。

Resmetirom 在非肝穿 III 期临床中降低 MRI-PDFF 评分超 40%。据 Madrigal 公司公布的数据，MAESTRO-NAFLD-1 研究达到安全性的主要终点，最常见的不良反应事件是轻微腹泻（100 mg 31.2%，安慰剂 13.8%）和排便频率增加。关键次要终点方面，80 mg 和 100 mg 剂量组经过 16 周治疗 MRI-PDFF 分别降低 41%和 48%（安慰剂组降低 6%）；在第 24 周时，给药组患者的致动脉脂肪硬化脂质，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白（Apo）B 和甘油三酯水平都有显著降低。作为首个不依赖于肝活检来评价药效的 III 期临床，MAESTRO-NAFLD-1 积极结果有望帮助加速非侵入性图像和生物标记物检测在 NASH 新药研发中的应用。

VK2809 降低 MRI-PDFF 评分 50%，在高风险人群中依然有效。Viking Therapeutics 开发的 THR-β 激动剂 VK2809 是一种口服小分子前药，进入人体后被 CYP3A4 酶（主要表达在肝脏）切割成活性形式，实现药物活性成分在肝脏的靶向递送。根据公司公布的一项 II a 期临床数据，治疗 12 周时，与安慰剂组相比，VK2809 高剂量给药组的 NASH 患者 LDL-C 水平有明显降低（10 mg QOD -18.9%、10 mg QD -18.3%）；MRI-PDFF 评分显示，相比于基线水平给药组患者肝脏脂肪水平降低约 50%，且独立于高 ALT、BMI 等风险因素。目前公司正在开展一项 II b 期临床，进一步探索 VK2809 治疗 NASH 的潜力。

歌礼制药 ASC41 有效剂量更低，I 期临床降脂效果显著。歌礼制药自主研发的 THR-β 选择性激动剂 ASC41 正在进行全球 II 期临床，10 月初首例患者入组，目前研究进度全球排名第三，是国内首个也是唯一进入临床的 THR-β 激动剂。II 期试验采用肝活检作为评价指标，计划在 2023 年下半年完成 180 名患者入组，入组标准临床方案设计及指标均与 Madrigal 成功的 III 期临床抑制，且给药剂量显著低于 Resmetirom（高剂量组 4 mg 每日一次 vs 100 mg 每日一次）。在 I 期临床中，接受 ASC41 10 mg 每日一次给药受试者 LDL-C 和甘油三酯等指标显著下降，且 ASC41 实现甘油三酯降低 30%以上所需剂量为 1 mg，远小于 Madrigal 和 Viking 公司曾公开披露的 THR-β 激动剂所需剂量（分别是 50 mg 和 2.5 mg）。

歌礼制药 NASH 治疗全方位布局，FASN 激动剂将在 AASLD 上公布 II 期非肝穿数据。除了THR-β外，针对 NASH治疗，歌礼制药在法尼醇 X受体（FXR）和脂肪酸合成酶（FASN）两个靶点的单药和双靶点复方制剂也有布局。公司从 Sagimet 买入 FASN 激动剂 ASC40 （Denifanstat）大中华区权益，在今年 8 月份完成 II b 期临床（FASCINATE-2）180 个病人入组，Sagimet 在 11 月公布了良好的中期数据，公司计划在 2023 年第四季度读出完整的活检数据。口服小分子 ASC42 靶向 FXR，被美国 FDA 纳入快速通道，目前已经完成 I 期临床。THR-β/FXR 双靶点复方制剂在美国完成 I 期临床，药代动力学和安全性与单药相当。

奥贝胆酸将再次提交上市申请，国内在研 NASH 新药扎堆 FXR

FXR 激动剂广泛用于肝脏代谢疾病，奥贝胆酸一路领先但历经挫折。FXR（法尼醇 X 受体）是一种在肝脏、肠、肾和脂肪组织中发现的核受体，参与胆汁酸（bile acid）代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等消化和吸收过程，FXR 激动剂被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病。Intercept 公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）是天然 FXR 配体鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成衍生物，可通过激活 FXR 抑制胆汁酸合成用于 NASH 治疗。OCA 曾获批用于原发性胆汁性肝硬化（PBC）治疗，在 NASH 治疗领域一路领先，2015 年被 FDA 授予 NASH 治疗突破性药物资格，也是全球首个在关键 III 期研究中取得成功的 NASH 新药，但上市之路前途未卜。

奥贝胆酸首次上市申请被 FDA 拒绝，原因为组织学终点数据获益具有不确定性。2020 年 6 月，OCA 治疗 NASH 引起的肝纤维化的首次上市申请被 FDA 拒绝（完全回应函 CRL）。此次申请基于一项 III 期临床 REGENERATE 研究结果，该试验将经过肝脏活检证实的 NASH 肝纤维化患者随机分配接受安慰剂、OCA 10 mg/d 或 25 mg/d 治疗。第 18 个月的再次活检数据显示 OCA 25 mg/d 组肝纤维化程度至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的患者比例相对于安慰剂组有统计学意义（23.1% vs 11.9%，p=0.0002）；同时 OCA 也暴露出安全性风险，25 mg/d 剂量组中超过一半受试者出现皮肤瘙痒，部分患者 LDL 升高。FDA 认为该中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，所以建议继续长期临床研究，补充 REGENERATE 研究中后期分析数据。

2 年后再分析疗效显著性略有提高，瘙痒和 LDL 升高风险依旧，公司计划在 2022 年底前再次提交上市申请。2022 年 7 月，Intercept 宣布共识小组对数据对奥贝胆酸 REGENERATE 关键 III 期的中期数据再分析结果积极。相对于首次公布的数据，再分析数据仅从单一终点分析，OCA 25 mg/d 组在 18 个月时肝纤维化程度至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的比例相对于安慰剂组显著性稍有增加（22.4% vs 9.6%，p<0.0001）。截至再分析结果公布，近千名患者用药长达 4 年，瘙痒仍是最主要的副作用（OCA 25 mg 55%，安慰剂 24%），LDL 升高和肝脏安全性事件在 25 mg 高剂量组中发生概率更高。根据 Intercept 公告，公司计划根据再分析数据在 2022 年底前重新提交 OCA 用于 NASH 引起肝纤维化的新药申请。

奥贝胆酸针对代偿性肝硬化患者 III 期临床失败，安全性问题由来已久，再申请前途未卜。2022 年 9 月底公司宣布 OCA 的另外一项 III 期临床 REVERSE 研究失败，该研究主要针对 NASH 引起的代偿性肝硬化患者（n=919）。中期分析活检结果显示，18 个月后研究没有达到组织学至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的主要终点，高剂量给药组有更高的瘙痒、胆结石和肝脏安全事件发生率。其实 OCA 早期已暴露出安全性问题，2018 年 FDA 在 OCA 说明书中加上黑框警告，强调在中度和重度肝损害的患者中，奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险。因此，OCA 再次申请是否能够获批目前仍是前途未卜。

瘙痒为 FXR 激动剂通病，诺华停止单药研究转向复方制剂。诺华的 Tropifexor 是 FXR 的非胆汁酸激动剂，根据诺华在 AASLD 2020 上汇报的 II 期临床 FLIGHT-FXR 研究活检数据，在治疗 48 周时，虽然实验组患者 MRI-PDFF 打分、ALT 水平和体重相对于安慰剂组降低显著，但是 NASH resolution 和纤维化改善效果不明显；200 微克剂量组瘙痒比例甚至高达 69%。诺华随后终止了单药的临床研究，转向 Tropifexor 和 licogliflozin（SGLT1/2 抑制剂）联用策略，正在开展 NASH II 期临床。国内在研 FXR 激动剂扎堆，最快处于 II 期临床阶段。国内处于 NASH 临床开发阶段的 FXR 激动剂包括雅创医药与华东医药合作的 HPG1860（2021 年 12 月启动美国 II a 期临床）、东阳光的 HEC96719（II 期）、歌礼制药的 ASC42（I 期）、正大天晴的 TQA3526 （I 期）、四环医药的 XAP-5610（I 期）和石药集团的 SYHA1805（I 期）等，目前暂未有临床数据公布。

GLP-1 受体激动剂老药新用，司美格鲁肽 NASH 临床一波三折

GLP-1 受体激动剂被广泛研究用于糖尿病和 NASH 治疗，司美格鲁肽针对 NASH 展开多项临床。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂属于肠促胰岛素类似物，目前主要用于糖尿病治疗，也是一种广受关注的 NASH 新药类型，能够改善 NASH 患者的肝脏脂肪含量。GLP-1 受体激动剂代表产品为诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide），已经作为 2 型糖尿病药物获批，其用于治疗 NASH 获得美国和中国的突破性疗法认证，目前仍在开展多项针对 NASH 的临床研究。

司美格鲁肽针对 NASH伴 F1-F3纤维化 II期研究数据积极，针对 F4期 II期临床受挫。在一项为期 72 周的合并 F1~F3 期肝纤维化的 NASH 患者 II 期临床试验（NCT02970942）中，每日 1 次皮下注射司美格鲁肽 0.4mg 可以获得 NASH resolution 且纤维化无恶化的患者比例显著更高（59% vs 17%, P<0.001），但是纤维化改善且 NASH 无恶化比例没有显示出组间显著差异，没有达到研究的次要终点。此外，根据 2022 年 6 月诺和诺德在 2022 年欧洲肝脏研究学会（EASL）上更新的另一项针对代偿性肝硬化 NASH 患者（F4）的 II期临床数据（NCT03987451），司美格鲁肽组仅 10.6%患者的肝纤维化得到改善且 NASH 没有恶化，低于安慰剂组比例 29.2%，研究未达到主要终点。

司美格鲁肽全球 III 期临床进行中，联合用药方案初现成效。Insight 数据库显示，诺和诺德在 2021 年启动了一项司美格鲁肽用于 NASH 的 III 期国际多中心临床（NCT04822181），目前仍在招募患者中。同时公司也在积极探索联用方案，司美格鲁肽与吉利德在研的 FXR 激动剂 Cilofexor 及 ACC 抑制剂 Firsocostat 联用的另一项随机、非盲 II 期临床（NCT03987074）结果积极，该研究旨在评估联合疗法在 108 名 F2-F3 期 NASH 患者中的疗效和安全性，与单药治疗相比，联合治疗使 MRI-PDFF 测量的肝脂变性以及非侵入性纤维化得到更显著的改善，且耐受性良好，为进一步临床研究的开展奠定基础。图微安创 GCGR/GLP1R 双靶点激动剂 TB001 获批临床。国内方面，图微安创开发的胰高血糖素受体（GCGR）/GLP1R 双靶点激动剂 TB001 于 2021 年 10 月获得 IND 批准，用于治疗 NASH 及其引起的肝纤维化，TB001 在动物模型中显示出对肝纤维化的改善作用。

FGF19/21 类似物效果亮眼，Efruxifermin 显著改善肝纤维化

FGF19/21 类似物通过调控糖脂代谢作为 NASH 潜在疗法。成神经纤维生长因子（FGF）是一组结构相似蛋白质的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性。FGF19 由回肠上皮细胞产生，胆汁酸从胆囊输送至肠道，以帮助脂质消化，同时激活类法尼醇 x 受体。 FGF21 的表达比 FGF19 更广泛，是 FXR 下游一个调节机体糖脂代谢的重要细胞因子，通过调节胰岛素敏感度来维持正常脂质代谢。FGF19/21 类似物作为潜在 NASH 新药的代表性产品包括 Akero 的 Efruxifermin、89bio 公司研发的 Pegozafermin、NGM 生物制药的 Aldafermin 等。

Efruxifermin 具有 Best-in-class 潜力，患者肝脏纤维化改善显著。Akero 的 NASH 新药 Efruxifermin 为成纤维细胞生长因子 21（FGF21）类似物，公司最新公布的 II b 期 HARMONY 研究结果为 NASH 新药临床迄今最好的数据。研究共纳入 128 位 F2-F3 阶段 NASH 患者，随机分为三组分别接受 Efruxifermin（28 mg 或 50 mg）或安慰剂皮下注射。治疗 24 周后，50 mg 高剂量组中 41%受试者肝脏纤维化程度明显改善，28 mg 低剂量组改善比例为 39%，而对照组的改善比例为 20%；在患者肝纤维化没有恶化的情况下，高剂量组中 76%患者 NASH 症状得到缓解，低剂量组为 47%，而安慰剂组中仅有 15%。

Efruxifermin 同时改善纤维化和炎症，对于伴心血管疾病 NASH 患者安全性良好。HARMONY 研究的两项终点指标符合 FDA 对于 NASH 新药临床研究的监管指南要求，同时也满足 EMA 设定的 NASH 临床终点。公司将凭此向 FDA 申请 Efruxifermin 用于治疗 NASH 的突破性疗法认定，此前 NASH 适应症已经获得 FDA 授予的快速通道资格。安全性方面，根据 Akero 公布的数据，Efruxifermin 两个剂量组均可减轻体重，无 LDL 增加，血糖控制和血脂异常均有改善，对于多数合并心血管疾病的 NASH 患者友好。 Pegozafermin 在 Ib/IIa 期临床中将 74%患者 NAS 评分改善 2 分以上。89 Bio 公司研发的 pegozafermin（BIO89-100）也是一款 FGF21 类似物，2022 年 1 月，公司宣布 pegozafermin 用于 NASH 治疗的一项 Ib/IIa 期概念验证临床获得积极结果。在 20 名患者组成的患者队列中，63%的患者达到非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）改善 2 分以上，并且肝纤维化没有恶化；74%患者达到 NAS 评分改善 2 分以上。

BMS 终止 NASH 新药 peg-belfermin 开发计划。虽然不乏成功案例，FGF21 类似物的 NASH 研发也并非一帆风顺。百时美施贵宝从 Ambrx 获得的 BMS-986036 （peg-belfermin）是一款长效 FGF21 类似物，在 2021 年底获得 IIb 期研究结果后临床开发计划搁置，BMS 转而开发另一款 NASH 候选药物，从日本公司 Nitto 获得的靶向于 Hsp47 脂质纳米颗粒的 BMS-986263。 FGF19 类似物 Aldafermin 针对 F2/F3 期临床失败，正在探索 F4 期治疗潜力。2021 年5月，NGM Biopharmaceuticals宣布FGF19工程类似物Aldafermin针对NASH伴F2/F3 期纤维化的 IIb 临床（ALPINE 2/3）未能达到主要终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，活检数据使用 MCP-Mod 模型进行剂量反应分析，在第 24 周，接受 aldafermin 治疗的受试者肝纤维化程度改善≥1 期且 NASH 未恶化的比例相比安慰剂组未显示出统计学差异。NGM 决定将不再开展针对 F2/F3 NASH 的 III 期临床，目前正在开展一项针对经活检证实 NASH 肝硬化（F4）患者的 IIb 期（ALPINE 4）临床。同时 NGM 和 Merck 正在联合开发 β-klotho/成纤维细胞生长因子受体 1c 受体（KLB/FGFR1c）激动性抗体 MK-3655（NGM313），2020 年启动其用于 NASH 伴 F2/F3 期纤维化患者的 IIb 期研究。

正大天晴获得安源医药两款 NASH 创新生物药授权。国内方面，2022 年 4 月正大天晴从安源医药引进两款创新生物药 AP025 和 AP026 在 NASH 和 2 型糖尿病治疗领域的中国区和部分亚太区独家权益，AP025 为一款长效 FGF 融合蛋白，正在美国和中国开展 I 期临床；AP026 是一款 FGF21/GLP-1 双功能蛋白，尚处在临床前阶段。此项授权交易的潜在金额包括 3.42 亿人民币的首付款和里程碑付款，以及未来基于销售额的特许权使用费。

口服 NASH 新药拉尼兰诺疗效显著，PPAR 激动剂在印度上市

正大天晴引进 NASH 口服药物拉尼兰诺，同时激活 PPAR 三种亚型。PPARs 三种亚型分别调控不同代谢途径，PPARα 激动剂通过调节脂肪酸的运输、酯化和氧化被获批用于治疗血脂异常（贝特类药物），PPARβ/δ 主要与脂肪酸的氧化和葡萄糖摄取有关，PPARγ 激动剂凭借明确的降糖作用已成功应用于 II 型糖尿病治疗（噻唑烷二酮类药物）。近日正大天晴与 Inventiva 公司签订许可协议引进 NASH 口服治疗药物拉尼兰诺（Lanifibranor）。拉尼兰诺是一种泛 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂，能以中等强度同时激活三种 PPAR 异构体（α/δ/γ），在 NASH 发病机制中调节关键的代谢、炎症和纤维化途径。

拉尼兰诺 1200 mg/d 显著改善肝纤维化和 SAF 评分。拉尼兰诺在已完成的 IIb 期临床 NATIVE 研究中获得积极结果，研究达到主要终点和多个关键次要终点。NATIVE 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在全球共入组 247 例 NASH 患者（不含 F4 期），随机接受 800 mg/d 或 1200 mg/d 的拉尼兰诺或安慰剂治疗。在有肝穿数据的 197 例患者（PP population）中，治疗 6 个月后拉尼兰诺 1200 mg 给药组中 55%患者 SAF 评分（肝脂肪变、炎症活动度及纤维化评分，比 NAS 多考虑了纤维化因素）下降>2 分且纤维化没有恶化，显著高于安慰剂组比例 34%。同时两个给药组相对于安慰剂组均有更高比例患者实现 NASH 缓解且纤维化不恶化、改善纤维化且 NASH 不恶化等标准。

拉尼兰诺为首个同时满足 FDA 和 EMA 申请标准的口服 NASH 新药。根据 Inventiva 公司在今年 10 月份公布的对比数据，在口服 NASH 新药中，拉尼兰诺的 II 期数据明显优于 FXR激动剂奥贝胆酸、THR-β激动剂 Resmetirom 和此前公布的 SCD1抑制剂 Aramchol 数据（正在进行 III 期临床），拉尼兰诺成为第一个同时满足 FDA 和 EMA 的 NASH 新药申请标准的口服小分子候选药物，临床效果仅次于注射剂品种 FGF21 类似物 Efruxifermin 最新公布的数据。

PPAR 激动剂存在增重风险，拉尼兰诺引起 33%患者体重升高 5%。安全性方面， Inventiva公司公布的数据显示，NATIVE研究中所有试验组因不良事件退出率均小于5%，相较于安慰剂组，拉尼兰诺给药组出现腹泻、恶心、外周水肿、贫血、体重增加的情况更频繁。值得注意的是，体重增加在吡格列酮等多种 PPAR 激动剂使用中均有出现，NATIVE 研究中，拉尼兰诺 800 mg 剂量组平均体重增加 2.4 kg (2.6%)，1200 mg 剂量组平均体重增加 2.7 kg (3.1%)，给药组共有 48 位患者（33%）体重增加超过基线水平 5%。目前临床上对于体重增加的严重性见仁见智，体重增加会增加心血管事件风险，但部分医生考虑到拉尼兰诺较高的风险获益比认为体重增加能够接受。

关键 III 期临床主要终点为 NASH 消退且纤维化改善，预计 2025 年获得数据。凭借优异的 II 期临床顶线数据，拉尼兰诺用于 NASH 治疗获得 FDA 授予的突破性疗法认证和快速通道资格，目前 Inventiva 已经在美国启动了一项关键 III 期临床 NATiV3，招募 F2/F3 阶段 NASH 患者。这项 III 期临床主要终点为 NASH 消退且纤维化改善，关键次要终点包括：（1）纤维化改善且 NASH 无恶化；（2）NASH 消退且无纤维化恶化。公司预计将于 2025H2 获得第一部分 III 期临床数据，2026H1 提交 NDA 申请。

PPARα/γ 双重激动剂作为全球首个 NASH 新药在印度获批，疗效有待进一步检验。 Saroglitazar 为 Zydus Cadila 公司开发的 PPARα/γ 双重激动剂，2020 年 3 月于印度获批，成为全球首个获批的 NASH 新药。获批基于一项 II 期临床，终点为第 16 周 ALT 水平较基线的百分比变化。由于临床终点设置不符合 FDA 等监管机构要求，Saroglitazar 上市后并没有获得主流机构广泛认可，其 NASH 适应症在美国尚处于 2 期临床阶段。接受 Saroglitazar 治疗的患者同样出现体重增加的副作用，4 mg 给药组患者平均体重增加 1.5 kg，安慰剂组为 0.3 kg（P>0.05）。

两个 PPAR 激动剂折戟，NASH 临床获益结果乏善可陈。Genfit 的 Elafibranor 具有 α/δ 双重激动作用，曾经是在 NASH 研究中进展最快的 PPAR 激动剂，但其 III 期试验 RESOLVE-IT 未达到预期主要终点，在 FDA 设定的两个终点及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。另一款产品 Seladelpar 是 CymaBay 开发的 first-in-class PPARδ 激动剂，用于原发性胆汁性胆管炎疗效显著，但是 2019 年其针对 NASH 的 IIb 期临床研究结果显示获益劣于安慰剂，公司在 2019 年终止了 Seladelpar 单药的 NASH 临床研究。

微芯生物和众生药业针对 PPAR 激动剂的 NASH 适应症展开布局。国内方面，微芯生物自主设计的全 PPAR 激动剂西格列他钠已经获 NMPA 批准上市，用于治疗 2 型糖尿病，目前 NASH 适应症处于Ⅱ期临床阶段，公司计划 2023 H1 完成患者入组。众生药业开发的 PPAR 激动剂 ZSP0678 目前已经完成 I 期临床，数据暂未披露；此外众生药业与药明康德共同研发的 ZSP1601 靶向泛磷酸二酯酶（PDE），目前 NASH 适应症处于 IIb 期临床准备阶段，曾是国内首个获批 NASH 临床的首创新药。

联合疗法提供新思路，多管齐下治疗 NASH

鉴于 NASH 发病机制复杂，疾病过程受到多通路影响，目前针对 NASH 治疗有不少联合用药的研究正在开展，以提高治疗效果、减轻潜在的耐受性问题。随着对于 NASH 发病机制的深入了解，未来联合疗法的尝试可能会越来越多，多通路联合治疗或能成为 NASH 的破局之道。目前代表性联合用药方案包括但不限于： 1. 吉利德研发的 ASK1 抑制剂 Selonsertib 的 III 期临床频频受挫后，于 2021 年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德 GLP-1 受体激动剂 semaglutide 与 cilofexor 和 firsocostat 固定剂量复方三药联合的 IIb 研究； 2. 辉瑞在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗 NASH 的 II 期研究，组合为 ACC 抑制剂 PF-05221304 联合 DGAT2 抑制剂 PF-06865571（ervogastat）； 3. 诺华 FXR 激动剂 tropifexor 单药临床失败后，开始探索 tropifexor 联合 SGLT1/2 抑制剂 LIK066（licogliflozin）用于 NASH 治疗； 4. 国内方面，歌礼制药推出多款双靶点固定剂量复方制剂，其中 ASC43 （THR-β+FXR 激动剂）已经于 2022 年 1 月在美国完成 I 期临床；拓臻生物正在开展 FXR 激动剂与 THR-β 激动剂的联合研究。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）