【开源证券】公司首次覆盖报告：聚焦抗体药物研发，单品IL-17A单抗预计即将获批.pdf

2024-04-17

48页

5MB

1、智翔金泰：聚焦抗体药物技术研发，深耕三大疾病领域

智翔金泰成立于 2015 年，是一家以抗体药物发现技术为驱动的创新型生物制药企业。公司深耕自免、抗感染和肿瘤领域，已开发了多款单抗与双抗药物，共有 9 个产品 17 个适应症处于不同临床研发阶段。IL-17A 靶点药物赛立奇单抗针对斑块状银屑病适应症已于 2023 年 3 月申报 NDA，针对强直性脊柱炎适应症已于 2024 年 1 月申报 NDA，有望成为国产首个获批上市的 IL-17A 单抗。

1.1、核心高管背景雄厚，在研管线覆盖自免/抗感染/肿瘤 3 大领域

公司在研管线主要集中于自免、抗感染和肿瘤三大领域，其中自免领域共有 5 款产品布局，整体进度较快。赛立奇单抗（IL-17A 靶点）针对中重度斑块状银屑病和强直性脊柱炎适应症的 NDA 申请已获 NMPA 受理，GR1802（IL-4R 靶点）针对特应性皮炎适应症已进入Ⅲ期临床；感染性疾病领域的 GR1801（RABV 靶点）的狂犬病被动免疫双抗已进入 III 期临床。

自免类管线：大单品 IL-17A 靶点药物 GR1501 申报 NDA 已获受理

（1）GR1501（IL-17A 靶点）：对标司库奇尤单抗，中国进度最快的 IL-17A 靶向生物药之一，2 项适应症 NDA 获受理；中重度斑块状银屑病适应症已于 2023 年 3 月 NDA 获受理，放射学阳性中轴型脊柱关节炎适应症已于 2024 年 1 月获 NDA 受理。（2）GR1802（IL-4R 靶点）：中国进度较快的 IL-4R 靶向生物药之一，目前仅有再生元和赛诺菲合作的度普利尤单抗获批上市；2023 年 12 月，启动 GR1802 针对特应性皮炎适应症的 III 期临床试验研究。（3）GR1603（IFNAR1 靶点）：2023 年 1 月，针对系统性红斑狼疮适应症的 I/II 期临床试验已完成。（4）GR2002（TSLP 双表位双抗靶点）：2023 年 9 月，哮喘适应症完成 I 期临床患者招募工作；2023 年 12 月，完成特应性皮炎的 I 期首例患者招募工作。

感染性疾病类管线：产品竞争格局良好，管线进度较快

（1）GR1801（RABV-G 靶点）：中国进度较快的 RABV 双表位靶向双抗产品，已于 2023 年 9 月完成针对狂犬病被动免疫适应症 III 期临床的患者入组工作。（2）GR2001（TeNT 靶点）：已于 2023 年 3 月完成破伤风适应症的 I/II 期临床试验首例患者入组工作。

肿瘤管线：基于 CD3 进行双抗药物的全面布局

（1）GR1803（BCMA×CD3 双靶点）：于 2022 年 5 月完成多发性骨髓瘤的 I 期临床试验首例患者入组。（2）GR1901（CD123×CD3 双靶点）：中国目前进度最快的 CD123×CD3 双抗，于 2022 年 11 月完成急性髓系白血病的 I 期临床试验首例患者入组。

智翔金泰股权清晰，旗下拥有 2 家子公司。截至 2023 年 9 月底，公司最大股东为智睿投资，持有公司 54.54%股份；蒋仁生直接持有智睿投资 90%股份，并通过智飞生物持有智睿投资 4.84%的股份，为公司的实际控制人。公司共拥有 2 个全资子公司，其中上海智翔主要负责工艺开发、质量研究及临床研究业务，智仁美博负责早期分子发现业务。

核心高管背景雄厚，员工数量稳健增长。公司实际控制人蒋仁生创业经验丰富，其创立的智飞生物已于 2021 年净利润突破百亿大关，成为国内疫苗龙头企业。董事长单继宽历任解放军第 321 医院住院医师、复旦张江生物医药医学部经理、泽润生物医学总监、众合医药副总经理，拥有近 30 年医药行业从业经验。首席科学官刘志刚为遗传学博士，历任军事医学研究院生物工程研究所副研究员、英国阿伯丁 Haptogen 高级科学家、休斯顿 MD Anderson 癌症中心研究科学家、百泰生物研发总监与百特美博总经理。公司员工数量稳健增长，截至 2023 年 6 月底达 432 人，同比增长 9.38%；其中，研发技术人员达 373 人。占比约 86.34%，为公司长远发展提供人才保障。

1.2、已搭建抗体类药物发现开发工艺平台，持续推进 GMP 产能建设

公司研发投入持续增长，账上现金充裕。公司以创新为基本，2022 年研发支出达 4.54 亿元，同比增长 53.9%；2023H1 研发支出达 2.89 亿元，同比增长 55.55%。截至 2023Q3，公司账上现金与现金等价物合计约 30 亿元，现金流整体较充裕，为公司长远发展提供保障。

公司不断迭代基于新型噬菌体呈现系统的单抗与双抗药物发现技术平台，可将新型抗体药物候选分子的发现周期缩短至 6-9 个月，实现每年滚动 2-3 项创新产品完成发现研究并进入临床前开发阶段。结合单抗和双抗产品的开发，公司建立并逐步完善了重组抗体药物工艺开发平台，包括细胞株筛选、细胞培养、蛋白纯化以及制剂开发多个部分，覆盖新药发现和工艺开发的全流程。

公司持续推进符合中美欧 GMP 标准的生产设施建设。公司抗体产业化基地位于重庆国际生物城，2019 年已建成 2 个原液生产车间（2*2000L 和 2*200L）与 2 条制剂生产线（西林瓶和预充针）。为保障赛立奇单抗放量生产，公司已启动抗体产业化基地项目一期改扩建工程，新增约 20000L 生物发酵产能预计于 2024 年 8 月投产；二期抗体产业化基地项目预计于 2028 年 8 月投入使用，届时将新增约 40000L 的生物发酵产能。

2、 GR1501：对标可善挺，有望最早上市的国产 IL-17A 单抗

2.1、银屑病（Ps）：国内市场患者基数较大，生物药管线布局丰富

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，治疗困难，常罹患终身。根据 Frost & Sullivan 数据统计，中国银屑病患者数量预计由 2018 年约 656 万人以 0.3%的年复合增长率缓慢上升至 2030 年约 680 万人；国内银屑病生物药市场份额快速增加，预计从 2018 年约 3460 万美元增长至 2030 年约 56.45 亿美元，占比预计从 2018 年约 5.73% 增长到 2030 年约 56.77%。

银屑病的发生发展机制较复杂，受到遗传、免疫、环境等多因素影响。银屑病包括斑块状银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病与银屑病关节炎等多个亚型，其中斑块状银屑病较常见，约占所有银屑病病例的 80%-90%。针对银屑病的治疗，轻度患者主要采用外用药物，中重度患者主要采用系统性与外用药物联合治疗的方法。系统性药物主要包括传统小分子药物、生物制剂与小分子靶向药物，其中生物制剂与小分子靶向药物整体起效较快、疗效突出，具有很好的短期和长期疗效，在临床端逐渐得到医生与患者的认可。

国内针对银屑病治疗的药物早期以化药为主，随着近年来生物技术的快速发展，生物药的研发进入快车道，上市产品中生物药品种更多，靶点也更加丰富。目前国内已有多款针对银屑病治疗的生物药获批上市，均为海外大药企旗下产品，靶点覆盖 TNF-α、IL12/23、IL-17A、IL-23A 等。国产生物制剂目前进度最快的是智翔金泰的赛立奇单抗（IL-17A）、恒瑞医药的夫那奇珠单抗（IL-17A）与康方生物的依若奇单抗（IL-12/23），在 2023 年陆续进入 NDA 申报阶段。

2.2、强直性脊柱炎（AS）：二线治疗方案优先使用生物类抗风湿药物

强直性脊柱炎（AS）是一种以腰痛为主要首发症状的自身免疫类疾病，随着时间推移，发生在脊柱关节和组织中的炎症反应会导致脊柱僵硬，难以弯曲。根据 Frost & Sullivan 数据统计，国内 AS 患者人数从 2018 年约 385 万人增加至 2022 年约 393 万人，2018-2022 CAGR 约 0.5%，预计 2030 年将接近 404 万人。2023 年国内 AS 药品市场规模预计为 21 亿美元，预计 2030 年约 65 亿美元；其中，生物药占比预计将从 2023 年约 25.9%快速提升至 2030 年约 60.0%。

强直性脊柱炎二线治疗方案中推荐优先使用生物类抗风湿药物。强直性脊柱炎的治疗方案分为非药物治疗和药物治疗，其中药物治疗的一线用药是非甾体抗炎药（NSAIDs），包括布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，1 个月内对至少 2 种 NSAIDs 治疗无反应或对 NSAIDs 治疗有禁忌时将转向二线用药治疗。二线用药中推荐优先使用生物类抗风湿药物，包括 TNF-α 抑制剂（如依那西普、阿达木单抗等）和 IL-17A 抗体（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗等）。有外周关节炎或 TNF-α 抑制剂治疗无效时使用传统合成抗风湿药物（如柳氮磺吡啶、沙利度胺、甲氨蝶呤等）。

国内针对强直性脊柱关节炎共有 8 款化药与 6 款生物药获批上市，均为海外大药企旗下产品。正在申请上市的靶向药物有恒瑞医药的艾玛昔替尼（JAK1），智翔金泰的赛立奇单抗（IL-17A）与优时比制药的比吉利珠单抗（IL-17A/F）。目前国内共有 8 款药物进入 III 期临床阶段，靶点覆盖 IL-17A、IL-17A/F 与 JAK 等。

2.3、 IL-17A 靶点拥有诞生大单品的潜力，司库奇尤单抗国内快速放量

白细胞介素-17（IL - 17）分子是由 Th17 细胞产生的促炎细胞因子，主要成员包括 IL-17A 和 IL-17F 等 6 种。当 IL-17 与受体结合后，可以激活下游的 ACT1、NF-κB 相关通路，进而诱导下游 IL-6 和 IL-8 释放，引发一系列炎症反应。IL-17A 单抗通过抗体特异性结合血清中的 IL-17A 蛋白，阻断 IL-17A 与 IL-17RA 的结合，抑制下游炎症反应的发生与发展，从而对 IL-17A 过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫类疾病达到治疗的效果。

司库奇尤单抗：全球销售额领先，国内市场快速放量。司库奇尤单抗是诺华旗下一款靶向 IL-17A 的单抗，于 2014 年上市以来销售额逐年增长，针对强直性脊柱炎、银屑病、真性红细胞增多症和化脓性汗腺炎等多个适应症已获批上市。根据 Insight 数据统计，2023 年司库奇尤单抗全球销售额达 49.80 亿美元，同比增长 4.01%。司库奇尤单抗国内已获批了银屑病、强直性脊柱炎与银屑病关节炎 3 个适应症，根据 PDB 数据，2022 年国内市场销售额约 32.1 亿元，同比增长 228.67%，国内市场正快速放量。

2.4、赛立奇单抗在各适应症领域进度领先，疗效整体优异

对标司库奇尤单抗，公司 IL-17A 产品赛立奇单抗针对斑块状银屑病与强直性脊柱炎已申报 NDA。赛立奇单抗是智翔金泰自主研发的一款靶向 IL-17A 的单抗产品，针对斑块状银屑病与强直性脊柱炎适应症的 NDA 申报分别于 2023 年 3 月与 2024 年 1 月获 NMPA 受理，有望成为首个上市的国产 IL-17A 单抗。

国内针对 IL-17A 靶点布局的管线数量较多，目前已获批上市的有诺华的司库奇尤单抗与礼来的依奇珠单抗，均为海外大药企旗下产品。目前国产同靶点单品进度最快的是智翔金泰的赛立奇单抗与恒瑞医药的夫那奇珠单抗，针对银屑病适应症在 2023 上半年进入 NDA 阶段；针对强直性脊柱炎适应症，赛立奇单抗率先于 2024 年 1 月申报 NDA，进度领先其它国产竞品。

针对银屑病适应症，IL-17A 靶点整体疗效较优异。我们系统比较了银屑病各靶点药物之间的头对头临床数据，整体从靶点看，IL-23A 与 IL-17A/F 疗效最好，其次是 IL-17A，之后是 IL-12/23、TNF-α 与 TYK2；PDE-4 疗效相对较差，但优于传统药物如甲氨蝶呤。具体按产品分析，利生奇珠单抗（IL-23A）整体疗效最好；古塞奇尤单抗（IL-23A）短期疗效与司库奇尤单抗（IL-17A）相似，长期疗效略好于后者；司库奇尤单抗（IL-17A）与依奇珠单抗（IL-17A）临床疗效优于乌司奴单抗（IL-12/23）。

2024 年 2 月，公司赛立奇单抗注射液针对中、重度斑块状银屑病Ⅲ期临床研究取得的积极结果在国际皮肤病学权威期刊 BJD 上正式发表，研究结果表明疗效显著且安全性良好。有效性指标看，第 12 周赛立奇单抗试验组 PASI75/PASI90/PASI100 分别为 90.7%/74.4%/30.2%，安慰剂组分别为 8.6%/1.4%/0%；第 12 周试验组 PGA0/1 为 74.4%，安慰剂组为 3.6%，达到主要临床终点。同时，赛立奇单抗用药第 52 周复发率为 0.4%，可能具有更好的长期疗效。安全性指标看，赛立奇单抗属于全人源 IgG4 类型抗体，免疫原性低且 ADCC 和 CDC 效应更弱。临床试验中未观察到十分常见（≥10%）的不良反应，相对国内已上市的 IL-17A 单抗药物，上呼吸道感染率和高脂血症发生较少（非头对头）。

非头对头数据结果表明，赛立奇单抗第 52 周 PASI 90/PASI 100 与 PGA 0/1 分别为 84.10%/59.70%/83.70%，司库奇尤单抗相同指标分别为 80.10%/40.10%/71.30%，赛立奇单抗长期疗效略优于司库奇尤单抗。同时，赛立奇单抗与司库奇尤单抗每次使用剂量分别为 200/300mg，赛立奇单抗能够通过更小的剂量实现更好的临床疗效。

赛立奇单抗在治疗强直性脊柱炎 ASAS20 达标率上略优于竞品。针对强直性脊柱炎适应症，II 期临床数据结果表明，赛立奇单抗在 0-16 周的 ASAS20 达标率均明显优于安慰剂组。同时，IL-17A、JAK、TNF-α 等不同靶点药物疗效横向比较，第 16 周各组 ASAS20 达标率整体相近，赛立奇单抗略优于竞品。

从费用上看，传统治疗药物甲氨蝶呤与 PDE-4 抑制剂阿普米司特为小分子药物，整体单价较低。生物制剂相对单价更高，但经过几轮医保谈判后单价也逐渐降低，减轻了患者的治疗负担。疗效较突出的司库奇尤单抗与古塞奇尤单抗均已纳入医保乙类目录，患者平均月自费支出不到千元，大幅提升了药物的市场渗透率。

3、 GR1802：对标度普利尤单抗，国内进度领先的 IL-4R 单抗

过敏类疾病患者基数庞大，主要由 2 型免疫通路失衡所诱发，生物学机制清晰明确；全球范围内针对过敏类疾病获批上市的靶向药物相对较少，生物制剂的渗透率处于较低水平，发展潜力较大。IL-4 是 2 型免疫通路的核心细胞因子，目前针对该因子受体 IL-4R 靶点仅有一款药物获批上市，国内多款药物处于在研阶段。

3.1、国内过敏类疾病药物市场快速扩容，生物制剂渗透率预计持续提升

3.1.1、特应性皮炎（AD）：患者基数大，达必妥放量推动生物药渗透率快速提升

特应性皮炎患者基数大，国内中重度患者数量持续增加。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，好发于婴儿和儿童，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。特应性皮炎患者基数较大，根据 Frost & Sullivan 数据统计，2021 年全球特应性皮炎患者基数约 6.70 亿人，预计 2030 年约 7.56 亿人，2021-2030 CAGR 约 1.4%；2022 年国内特应性皮炎患者基数约 7030 万人，其中中重度患者约 1950 万人（占比约 27.7%），预计 2030 年中重度患者基数约 2190 万人，2022-2030 CAGR 约 1.5%。

国内特应性皮炎药品市场规模逐年提升，中重度患者治疗占比较高，生物制剂渗透率预计快速增加。根据 Frost & Sullivan 数据统计，2022 年国内特应性皮炎药物市场规模达 9.67 亿美元，其中中重度治疗药品规模达 5.99 亿美元（占比约 62.0%）；预计 2030 年总市场规模达 70.72 亿美元，2022-2030 CAGR 达 28.2%，中重度药品占比将提升至 77.0%。同时，随着越来越多的生物制剂获批上市以及医生与患者对生物制剂的接受度逐渐提高，生物药品的渗透率也将逐年提升，预计将从 2022 年的 28.2% 快速提升至 2030 年的 77.5%。

特应性皮炎常采用阶梯式治疗方案，即根据患者症状的严重程度采用不同的药品及治疗方案。国内特应性皮炎的基础疗法包括沐浴、改善生活环境以及饮食介入等。针对轻度特应性皮炎，一线治疗药物主要有外用糖皮质激素（TCS）与外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI），但过度使用可能会产生皮肤变薄或免疫系统受损等副作用。针对中重度特应性皮炎，《中国特应性皮炎诊疗指南（2020 版）》推荐常规缓解病情抗风湿药（DMARD）以及光疗法。由于 IL-4、IL-5、IL-13 等是参与特应性皮炎发病的主要细胞因子，近年来针对这些细胞因子及其受体的生物制剂逐渐成为中重度患者的新型治疗手段，在保证疗效的同时也具有较好的安全性；除此之外，JAK 抑制剂与 PDE-4 抑制剂等小分子药物也逐渐成为中重度特应性皮炎的潜在治疗方案。

国内针对特应性皮炎治疗的管线中，已上市药物以化药为主，PDE-4 靶向的克立硼罗与 JAK1 靶向的乌帕替尼分别于 2020 年与 2022 年获批上市；生物制剂中，靶向 IL-4R 的度普利尤单抗于 2022 年获批上市，全年全球销售额达 87.31 亿美元。NDA 申报阶段的药品有恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）与康诺亚的司普奇拜单抗（IL-4R）。 III 期临床布局管线以 JAK 抑制剂与 IL-4R 为主，进度较快的有泽璟生物与明慧医药的泛 JAK 抑制剂，麦济生物、三生国健与智翔金泰的 IL-4R 靶点单抗。

3.1.2、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）：国内暂无药物获批，生物药成研发热门

慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者基数大，国内患者数量持续增加。CRSwNP 是慢性鼻窦炎的一个亚组，其特征是在鼻腔和鼻旁窦内出现肉质肿胀（鼻息肉），被认为是慢性炎症产生的。CRSwNP 患者基数较大，根据 Frost & Sullivan 数据统计，2021 年全球 CRSwNP 患者基数约 2.67 亿人，预计 2030 年约 3.11 亿人，2021-2030 CAGR 约 1.7%；2022 年国内 CRSwNP 患者数量超 2000 万人，预计 2030 年患者基数约 2200 万人，2021-2030 CAGR 约 1.2%。

国内 CRSwNP 药品市场规模逐年提升。根据 Frost & Sullivan 数据统计，2022 年国内 CRSwNP 药物市场规模达 1.42 亿美元，预计 2030 年总市场规模达 6.33 亿美元，2022-2030 CAGR 达 20.6%，市场规模稳健增长。

CRSwNP 临床上通常有 3 线治疗方案。临床推荐鼻用糖皮质激素、口服皮质类固醇作为 CRSwNP 的一线首选治疗药物，安全性和耐受性良好，局部不良反应包括鼻出血、鼻中隔穿孔等。若激素类药物治疗无效时，内镜鼻窦手术（ESS）是首选的外科治疗手段。尽管鼻内皮质类固醇及全身性皮质类固醇在一定程度上能够治疗 CRSwNP，但其长期益处有限，容易导致鼻息肉复发。在上述方案治疗效果都不佳时，包括 IL-4R、IL-5 和 IgE 靶点在内的生物制剂为治疗提供了新的选择，多个临床试验及动物研究已证实生物制剂是 CRSwNP 更有效及安全的疗法。

国内外针对 CRSwNP 布局管线中生物药占绝对优势，IL-4R、IL-5 与 IL-5R 已成为研究的热门靶点。境外针对 CRSwNP 治疗已上市的生物制剂有再生元的度普利尤单抗（IL-4R）、诺华的奥玛珠单抗（IgE）与 GSK 的美泊利珠单抗（IL-5），阿斯利康的本瑞利珠单抗（IL-5R）目前处于 NDA 阶段；国内目前还未有治疗 CRSwNP 的生物制剂获批上市，6 款新药均处于 III 期临床，主要针对 IL-4R、IL-5、IL-5R 与 TSLP 进行药物布局；康诺亚的司普奇拜单抗（IL-4R）针对 CRSwNP 的 III 期临床试验已于 2023 年 12 月达到主要临床终点，保持国内领先地位。

3.1.3、哮喘：国内生物制剂渗透率较低，仅有 2 款生物药获批上市

海内外哮喘患者基数较大，国内患者数量持续增加。哮喘是一种可逆性呼气气流受限的慢性炎症性疾病，临床表现包括反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等，严重时可致患者死亡。哮喘患者基数较大，根据 Frost & Sullivan 数据统计， 2022 年全球哮喘患者数量约 7.83 亿人，预计 2030 年约 8.60 亿人，2022-2030 CAGR 约 1.2%；2022 年国内哮喘患者数量约 6700 万人，预计 2030 年患者数量约 7800 万人，2022-2030 CAGR 约 1.9%，增速快于全球。

中重度哮喘患者治疗费用占比高，生物制剂目前渗透率较低，有较大提升空间。根据 Frost & Sullivan 数据统计，2022 年国内哮喘药物市场规模约 37 亿美元，其中中重度治疗药品规模约 21 亿美元（占比约 55.3%），中重度患者目前治疗费用占比较高。同时，哮喘治疗目前生物制剂渗透率仍处于较低水平，2022 年仅为 3.5%；2023 年 11 月，度普利尤单抗针对哮喘适应症在国内获批上市，随着越来越多的生物制剂获批上市以及医生与患者对生物制剂的接受度逐渐提高，哮喘适应症的生物制剂渗透率预计将大幅提升，2030 年预计将接近 44.1%。

哮喘常采用阶梯式治疗方案，即根据患者症状的严重程度采用不同的药品及治疗方案。首先患者按需使用 SABA 或低剂量 ICS-福莫特罗来舒缓哮喘；针对中度哮喘，首选治疗方案是低剂量的 ICS/LABA，替代治疗方案是中剂量和高剂量的 ICS 或低剂量 ICS/LTRA；针对重度哮喘首选中剂量及高剂量的 ICS/LABA，替代方案是附加噻托溴胺或中剂量和高剂量的 ICS/LTRA。以 IgE、IL-4R 与 IL-5 为靶点的生物制剂具有较好的疗效与安全性，已逐渐成为治疗重度哮喘的潜在治疗方案。

现阶段国内治疗哮喘的药物主要是传统激素类化药，仅有奥玛珠单抗（IgE）与度普利尤单抗单抗（IL-4R）两款生物药获批上市。NDA 阶段的有 GSK 的美泊利珠单抗（IL-5），主要针对嗜酸性粒细胞哮喘进行治疗。III 期临床中，国内企业进度较快的有康诺亚的司普奇拜单抗（IL-4R），其哮喘适应症已于 2023 年 6 月开展 II/III 期临床研究，目前正在进行患者招募工作。康乃德、智翔金泰、博奥信、三生国健与恒瑞医药的多款针对哮喘适应症的管线已进入 II 期临床阶段。

3.2、 IL-4R 是 2 型免疫通路关键细胞因子受体，拥有诞生大单品的潜力

IL-4 与 IL-13 是 2 型免疫通路中关键细胞因子，对下游诱导 B 细胞血清型转变进而产生 IgE 抗体具有重要作用。当 IL-4 与 IL-13 与对应受体后，能够激活下游的 JAK-STAT 通路，进而调节细胞的生长、分化与凋亡过程。两类受体复合物均拥有相同亚基 IL-4R，其中 I 型受体由 IL-4R 与γ-链组成，仅能结合 IL-4；2 型受体由 IL-4R 与 IL-13Rα结合，能够同时结合 IL-4 与 IL-13。相较于 IL-13 的单靶点功能，靶向 IL-4R 的单抗能够同时阻断 IL-4 与 IL-13 两条通路，对于 Th2 细胞以及下游的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖均具有较好的抑制作用。

现有的临床结果表明 IL-4R 单抗在治疗特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘领域均具有较好的临床疗效，多家企业已针对 IL-4R 进行产品布局，IL-4R 靶点药物市场规模预计快速增加。根据 Frost & Sullivan 数据，2023 年预计全球/中国 IL-4R 靶点药物市场规模预计分别达到 98/3 亿美元，预计 2030 年将分别达到 287/41 亿美元， 2023-2030 CAGR 达 16.6%/44.7%，国内市场预计将快速放量。

度普利尤单抗(Dupilumab)是目前唯一一款获批上市的 IL-4R 单抗。由赛诺菲与再生元合作研发，最早于 2017 年获 FDA 批准上市用于治疗特应性皮炎，之后陆续拓展了哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹等过敏类适应症。度普利尤单抗于 2020 年获 NMPA 批准在国内上市，用于治疗特应性皮炎；2023 下半年，在国内陆续获批结节性痒疹与哮喘适应症。2023 年，度普利尤单抗全球销售额约 116 亿美元，同比增长 32.74%；国内市场销售额 2022 年约 12.8 亿元，同比增长 168.6%，正处于快速放量阶段。对标度普利尤单抗，IL-4R 靶向药物的市场潜力已得到了验证。

3.3、 GR1802：进度靠前的 IL-4R 靶点单抗，AD 适应症已进 III 期临床

GR1802 是公司自主研发的一款靶向 IL-4R 靶点的单抗，针对成人中重度特应性皮炎适应症已于 2023 年 12 月进入 III 期临床，并于 2024 年 1 月完成 III 期首例患者入组。针对哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉与慢性自发性荨麻疹适应症已进入 II 期临床，其中慢性鼻窦炎伴鼻息肉与慢性自发性荨麻疹已经完成 II 期患者招募。

国内 IL-4R 靶点管线竞争格局整体较好，仅有赛诺菲/再生元的度普利尤单抗获批上市。国产单品中，进度较快的为康诺亚的司普奇拜单抗，特应性皮炎适应症已于 2023 年 12 月申报 NDA；智翔金泰、三生国健与麦济生物的 IL-4R 单抗针对特应性皮炎适应症均在 2023H2 进入 III 期临床。从适应症角度看，智翔金泰的 GR1802 布局的临床管线数量较多，且率先布局了慢性自发性荨麻疹适应症，有望构建差异化竞争优势。

在治疗中重度特应性皮炎的各类不同靶点药物中，IL-4R 靶点药物整体疗效好且安全性佳。我们将各管线临床试验结果中的 EASI-75 指标扣除安慰剂背景后进行横向比较，结果表明 JAK1 靶点整体疗效最好，接着依次为 IL-4R、泛 JAK、IL-13 与 IL-31RA。JAK 抑制剂由于具有泛免疫抑制的功能，几款上市产品均被 FDA 加上了黑框警告，提示可能会带来带状疱疹、严重感染等不良反应，存在较大的安全性隐患。整体看 IL-4R 靶点药物疗效好且安全性佳，具有更好的发展潜力。

针对 CRSwNP 适应症，IL-4R 靶点药物疗效明显优于其它靶点药物，能够显著降低患者的鼻息肉评分 NPS。将各管线临床试验结果中的 NPS 指标扣除安慰剂背景后进行横向比较，结果表明 IL-4R 靶点药物整体疗效最好（-2.06 至-2.10），接下来依次为 IgE（-1.14）、IL5（-1.00）与 IL-5R（-0.47）。

目前针对中重度特应性皮炎治疗的已上市单品主要有 IL-4R 靶向药物度普利尤单抗与 JAK1 靶点药物乌帕替尼与阿布昔替尼，均为海外 MNC 的产品。度普利尤单抗目前 300mg 规格的平均中标价为 2780.8 元，根据其说明书每 2 周注射一次的用药频率，16 周单位治疗周期预计费用为 27808 元。乌帕替尼 15mg 组最新平均中标价为 74.5 元，根据其说明书每日口服一次的用药频率，一年（按 365 天计算）预计费用为 27192.5 元。阿布昔替尼平均中标价与单位周期治疗费用与乌帕替尼相似。整体看，若不考虑控制期用药，IL-4R 靶点单位治疗周期费用与 JAK 抑制剂基本持平，JAK 抑制剂作为口服片剂患者依从性更好，IL-4R 靶点药物较好的安全性更容易进行患者教育与推广。

4、 GR1801：国内首个狂犬病被动免疫双抗产品

狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染病，一旦发作病死率接近 100%。根据《狂犬病预防控制技术指南》，中国每年疑似狂犬病病毒暴露约 4000 万人， 90%以上的暴露就诊人群为 II 级和 III 级暴露；其中 III 级暴露约 40%，人数约 1600 万人。Ⅲ级暴露者存在重度感染风险，应处置伤口并接种狂犬病疫苗和注射狂犬病被动免疫制剂。目前Ⅲ级暴露者中，90%完成疫苗接种，但仅 15%左右使用被动免疫制剂；狂犬病免疫球蛋白每年的批签发量为 200-240 万人份，也存在较大的治疗缺口。目前已上市的狂犬病被动免疫产品有狂犬病血清、狂犬病免疫球蛋白与抗 G 蛋白单克隆抗体。其中，狂犬病免疫球蛋白上市时间较早且疗效较好，几乎无明显不良反应，但存在传播血源性病原体的潜在风险，且供给相对受限；狂犬病血清容易引起患者的过敏性休克反应，逐渐被淘汰出市场；抗 G 蛋白单克隆抗体正成为狂犬病被动免疫的新一代产品，疗效上与人免疫球蛋白几乎相当，供给充足且安全性良好，但治疗费用相较于免疫球蛋白更贵。随着国内被动免疫制剂的使用率逐渐提升，抗 G 蛋白单克隆抗体将有效解决供给端问题，有望成为配合狂犬疫苗使用的被动免疫产品的首选。

根据 PDB 数据，2022 年国内狂犬病被动免疫市场中，狂犬病免疫球蛋白占比超 99.5%。抗体类产品中，仅有华北制药的奥木替韦单抗于 2022 年获批上市，2022 全年销售额约 0.028 亿元；兴盟生物的泽美洛韦玛佐瑞韦单抗于 2022 年 5 月提交 NDA，智翔金泰的 GR1801 还处于 III 期临床。

GR1801 是一款由公司自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（RABV）双特异性抗体，能够与狂犬病病毒表面的包膜糖蛋白（G 蛋白）表位 I 和 III 特异性结合，通过阻断 G 蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。GR1801 针对多个毒株具有广谱中和活性，比格犬攻毒保护试验结果表明，0.02mg/kg 的 GR1801 与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生 100% 保护。公司的 GR1801 已于 2022 年 10 月开启 III 期临床试验，并于 2023 年 9 月完成 III 期患者招募工作，有望于 2024 下半年提交 NDA 申报。

5、其他早期在研管线靶点新颖，临床进度正稳步推进

公司其他在研管线靶点新颖，临床进度正稳步推进。自免领域中，GR1603 （IFNAR1 单抗）针对系统性红斑狼疮适应症已于 2022 年 3 月开启 I/II 期临床试验，针对系统性硬化症已于 2023 年 1 月完成 I 期临床试验；GR2002（TSLP 双抗）针对哮喘已于 2023 年 9 月完成 I 期患者招募，针对特应性皮炎已于 2023 年 12 月完成 I 期首例患者入组。感染领域中，GR2001（破伤风毒素单抗）已于 2023 年 3 月完成 I/II 期首例患者入组，预计将于 2024 年进入 III 期临床；GR2102（RSV 单抗）已于 2024 年 2 月完成 I 期临床公示。肿瘤领域，公司的 2 款 CD3 双抗正处于 I 期临床，其中 GR1803 （CD3*BCMA 双抗）针对多发性骨髓瘤已于 2022 年 5 月开启 I 期首例患者入组， GR1901（CD3*CD123 双抗）针对急性髓系白血病已于 2022 年 11 月开启 I 期首例患者入组，预计均在 2024H1 完成 I 期数据读出。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）