【东吴证券】首创双抗ADC，书写全球重磅产品新篇章.pdf

2024-04-11

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1. 创新布局引领未来，厚积薄发成就爆品

百利天恒立足中国，致力于全球化的创新生物药研发。百利天恒发展历史经历了仿制药阶段、转型探索阶段和创新发展阶段，公司目前具备小分子药、生物创新药及抗体偶联药物研发和生产能力，目前在于中美两地建立了研发中心，包括美国 SystImmune 和中国百利药业、多特生物等。其中在美国成立的 SystImmune 主要进行创新生物药的临床前研究和开发工作，未来计划开展生物类似药及创新药的临床试验、药物注册等业务，有望将具有全球知识产权和全球权益的创新药品种推出海外。

百利天恒立旗下拥有 ADC 生产企业多特生物、化药制剂生产企业百利药业和国瑞药业、化学原料药生产企业精西药业、化学中间体生产企业海亚特科技，以及药品营销公司百利天恒和拉萨新博，覆盖从中间体、原料药到制剂上下游及“研发—生产—营销” 全生命周期运营能力。

1.1. ADC 产品全球领先，创新药产品持续引领全球创新

创新研发管线丰富，双抗和双抗 ADC 领域进度全球领先。公司目前有 21 个创新生物药在研，其中创新抗体类在研项目 8 个、ADC 在研项目 12 个。其中核心 ADC 产品 SL-B01D1 开展了 3 项Ⅲ期和多项Ⅱ期临床试验，另有核心双抗 SI-B001 联合化疗治疗 EGFR 野生型非小细胞肺癌进入Ⅲ期临床，SI-B003 作为 IO 基础药物进入Ⅱ期临床，其余产品处于 I 期临床和临床前研究阶段。

公司现已建立起全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台，目前共有 4 款 ADC 产品进入临床阶段：包括双抗 ADC B01D1（EGFR-HER3，III 期），BLM07D1（HER2，I/II 期）、BL-M02D1（Trop2，I/II 期）和 BL-M11D1（CD33， I 期）。

核心 ADC 产品 BL-B01D1：BL-B01D1 是全球首创 EGFRxHER3 双抗 ADC，当前全球暂无其他 EGFR/HER3 双抗或双抗 ADC 进入临床阶段，其早期研究数据已在 2023 ASCO、2023 ESMO 以及 2023 SABCS 大会公布，数据亮眼。国内 3 项Ⅲ期临床已启动：（1）既往经 PD-1/PD-L1 单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌；（2）既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌；（3）HR+/HER2- 乳腺癌。海外进展：2023 年 12 月，百利天恒以 8 亿美元首付款，潜在总价值最高达 84 亿美元的金额与 BMS 达成合作，目前正在开展全球多中心 I 期临床研究（BLB01D1-LUNG101），BMS 及百利天恒将陆续启动在肺癌、乳腺癌领域的全球注册临床。

双抗创新平台已孵化出多款在全球领先的双抗产品：包括处于 III 期临床试验的双抗药物 SI-B001（EGFR&HER3）、肿瘤免疫治疗基石双抗 SI-B003（PD1&CTLA-4）。

3 款四抗产品目前均处于临床 I 期阶段：GNC-038、GNC-039 和 GNC-035 为基于 GNC（制导、导航&控制）分子结构平台自主研发的四特异性抗体，同时结合四个肿瘤相关靶点，具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的优势。

1.2. 朱义博士眼光独到，研发团队具有全球视野

公司高管研发团队具有不同于市场的独特视角。公司创始人朱义博士，不仅在理工科领域拥有扎实的学术基础，还在管理学领域有着深厚的造诣。这种独特的复合学科背景，加上他多年的行业经验，让他能够在药物开发的技术细节和市场需求的复杂变化之间找到平衡。朱博士曾任华西医科大学微生物与免疫学讲师，现为公司的董事长、总经理及首席科学官，与卓识、万维李等行业精英组成的核心技术团队。整个团队拥有不同于市场的独特视角，推动公司在生物医药领域的创新与发展，使公司在竞争激烈的市场中占据了一席之地。

股权结构高度集中，朱义博士为公司实际控制人。截至 2023 年三季报披露日，朱义博士持股比例达 74.34%，奥博资本直接持有 8.49%股权，此外无持股 5%以上的股东。公司共拥有 9 家子公司和 4 家分公司，其中百利药业、国瑞药业为公司的生产基地并承担化学制剂研发，拉萨新博为药品销售平台，精西药业、海亚特科技分别为原料药、中间体生产平台，多特生物、SystImmune Inc.分别负责境内外创新生物药研发。

1.3. 百利天恒中美同步开发，构建全球化领先研发平台

SystImmune 是百利进军国际市场的关键因素。2014 年公司在美国西雅图成立 SystImmune，拥有一支由研发和临床科学家以及生物技术专业人士组成的团队，利用多个先进技术平台开发世界级基于抗体的药物疗法，旨在通过对肿瘤微环境进行系统性干预、直接攻击肿瘤并激活免疫系统对肿瘤的攻击来创建生物制剂。截至 2022 年， SystImmune 已在全球 16 个不同国家或地区申请了约 200 项专利，这些专利涉及到其技术平台、候选产品和治疗方法等多个方面。目前 SystImmune 有接近 40 项活跃的临床试验正在推进，这种全球临床开发战略充分利用了美国和亚太市场的效率，为其药物项目提供了多个并行的商业机会。

四大核心创新技术平台创新全球领先，为百利天恒构筑长期竞争壁垒。经过十余年的技术积累，公司目前已经建立起拥有自主知识产权的 4 大核心创新技术平台，包括“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、 “全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台”、“柔性 GMP 标准多特异性抗体及 ADC 药物生产技术平台”。能够进行包括双特异性抗体、四特异性抗体、双抗 ADC、单抗 ADC、融合蛋白等多种类型在内的创新生物药的研发。

1.4. 传统业务提供造血能力，推进企业转型

公司加大创新药研发投入，推进企业转型升级。目前公司的营业收入主要来源于化药与中成药制剂业务。根据公司发布的 2023 年年度业绩快报显示，截至 2023 年 12 月 31 日，公司 2023 年营业总收入为 5.62 亿元，较 2022 年减少 20.1%，主要原因系受市场需求变化、国家及地方集采影响，公司部分产品销量和价格下滑，导致收入下降。2021 年以来，公司的净利润持续下降，主要是由于公司持续稳步推进在研创新生物药的研发，研发费用同比大幅增加。

2020 年以来，公司销售费用显著减少，主要是由于部分产品的销售团队规模有所缩减，2023 年 Q1-Q3 的销售费用率为 47.6%；管理费用率和财务费用率为 23.4%和 4.1%。由于公司大力投入创新药研发，研发费用及研发费用率逐年显著上升，2023 年 Q1-Q3 研发费用达到 5.17 亿元，研发费用率达到 135%。

2. BL-B01D1：首创双抗 ADC，书写全球重磅药物新篇章

BL-B01D1 具有成为治疗泛癌种疾病的“重磅炸弹”的潜力。作为公司首创的 EGFR/HER3 双抗 ADC 药物，B01D1 通过靶向 EGFR 依赖的肿瘤细胞并阻断 HER3 介导的药物耐药性，实现对肿瘤细胞的精确打击，最大限度地减少了对正常细胞的毒副作用。临床 II 期阶段，覆盖瘤种涉及胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、肠癌、食管癌、乳腺癌和宫颈癌；截至 2024 年 4 月，针对鼻咽癌、食管鳞癌和乳腺癌的三项 B01D1 的三期临床试验已在中国启动，与此同时，国际多中心临床试验亦在加速推进。 B01D1 在早期临床试验中展现出卓越疗效及其在跨癌种应用的巨大潜力，迅速吸引了跨国医药巨头百时美施贵宝（BMS）的关注，BMS 以 8 亿美元的首付款及最高 84 亿美元的潜在总交易金额，与百利天恒达成了在美国共同开发 B01D1 的合作协议，并获得了除中国大陆和美国之外全球其他地区的开发及商业化权利。在 BMS 的合作下，公司预计将迅速完成桥接一期临床，并推动 B01D1 在全球范围内的三期临床试验进程。

2.1. 双抗 ADC 有独特优势，是下一代 ADC 的产业趋势

已上市 ADC 药物存在疗效、安全性、耐药等多方面问题，需要更新更优的解决方案。与传统化疗相比，ADC 靶向肿瘤能够减轻全身毒性作用，提供更广泛的治疗窗口和更高的治疗指数。尽管如此，不期望的毒性表现及耐药性的发展仍然是 ADC 面临的主要难题，尤其体现在实体瘤治疗中。这些挑战主要涉及：（1）实体瘤异质性导致针对单一肿瘤抗原的 ADCs 临床疗效受限；（2）治疗相关选择压力可能导致肿瘤抗原的表达下调、表位变异及非目标途径的激活，进而引发 ADC 的显著耐药；（3）靶向抗原在正常组织的表达、连接子的不稳定性，以及其他药代动力学变量均可能导致非特异性组织损伤；（4）肿瘤对于 ADC 内化过程的抵抗可能会阻碍药物的疗效。双抗 ADC 能从作用机制的底层逻辑上解决单抗 ADC 存在的多种问题。与传统的 ADC 相比，双特异性抗体偶联药物（BsADC）独特的双表位/靶点结合模式不仅能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，而且还显著改善内化。这些独特的优势使 BsADC 能够成为下一代 ADC 领域的中坚力量。

未来 BsADC 设计从整个药物分子的协调作用出发，考虑多重因素。（1）目标抗原的良好内化特性、在正常组织中的相对低表达和在肿瘤中的高表达；（2）考虑到实体肿瘤的异质性，需要明确不同肿瘤亚型和部位中目标的表达水平；（3）由于 BsADC 具有独特的双重靶向特性，需要全面考虑抗原组合的深层效应，这包括内化、周转的再循环速率、溶酶体降解以及必须的机制。

BsADC 的设计不仅仅是简单“1+1”，是对分子整体性质的提升。截至 2023 年 12 月，全球共有 10 种 BsADC 正在进行临床试验，一些早期临床试验结果也在 AACR、 ESMO 等学术会议上公布。大部分药物安全性和有效性仍低于理论预期，这也说明 BsADC 的设计不仅仅是简单的选择适当的抗体分子、连接子和有效载荷，如何将这些 “零件”进行有效组合是成功开发 BsADC 的根本因素，它决定了最终的治疗窗口和系统毒性。

BL-B01D1 是全球首款基于 EGFR×HER3 双特异性抗体构建的 ADC，具备优于单靶点 ADC 的性质。B01D1 的双抗部分是 SI-B001，通过使用抗 EGFR Fab 和抗 HER3 scFv 构建而成，随后与喜树碱衍生物 Ed-04 小分子毒素结合，增强了针对性和安全性。 BL-B01D1 通过双目标交联促进协同内化，通过结合 SI-B001 和小分子毒素实现对 EGFR 依赖肿瘤的定向杀伤，同时也减轻了由 HER3 引起的药物耐药性。同时，BL-B01D1 具有高达 8 的 DAR 值，在临床前研究中表现出的肿瘤杀伤效应明显优于 EGFR 单抗和 HER3 单抗；和第一三共的 HER3 单抗 ADC 药物 U3-1402 相比，BL-B01D1 在人胰腺癌细胞 BxPC3 小鼠的皮下移植瘤模型中也体现出更明显和更持久的抑瘤活性。

2.2. EGFR 与 HER3 双靶组合，成为泛癌种治疗的新机制

BL-B01D1 作为新型 EGFR×HER3 双靶点 ADC，通路之间具有优异的协同效应。 SI-B001 是基于 SEBA 平台设计重组人源化 EGFR×HER3 双特异性抗体分子，通过调整空间结构、配置靶点亲和力，使双抗分子仅在靶向结合 EGFR 以后，才能有效结合 HER3，从而避免抑制正常组织中的 HER3 引起临床副作用。EGFR 与 HER3 同为表皮生长因子受体（HER）家族中的核心分子，在细胞增殖、分化、迁移以及生存机制中，EGFR 和 HER3 的激活和交互作用可以直接影响信号传递路径。

2.2.1. EGFR 与 HER3 介导多肿瘤发生机制，泛瘤种大靶点

EGFR 异常激活引发癌症进展，原因涉及多种生物学变异。当 EGFR 表达或活性失控时，就会导致细胞增殖过度、抗凋亡、血管生成、侵袭和转移等癌症相关的现象，这一现象可以由多种原因引起，包括基因突变、基因扩增、基因重排、表观遗传改变、配体过度表达、受体下游信号通路异常等。EGFR 基因突变和基因扩增均是导致 EGFR 通路异常激活的重要原因，分别可以用 EGFR-TKI、抗体药物等针对性治疗，例如小分子奥希替尼、单抗西妥昔单抗（Cetuximab）、EGFR/c-met 双抗 Amivantamab 等，尚未有 ADC 药物获批。

HER3 为多种肿瘤药物产生耐药性的关键。HER3 单独过表达时不直接诱发肿瘤，但与其他 HER 蛋白家族成员如 EGFR 形成二聚体有很高的致癌能力。同时 HER3 的高表达在很多癌症中也与疾病进展或预后不佳有关，会导致患者对多种治疗药物产生耐药性，如 HER2：HER3 介导的信号转导就会导致头颈癌和乳腺癌患者对 EGFR TKI 药物产生耐药性。目前全球还没有 HER3 靶向药物上市，进展最快的是第一三共与默沙东合作开发的 HER3 ADC（HER3-DXd），已经于 2023 年 12 月在美申报上市，用于治疗三线 EGFRm NSCLC。

2.2.2. BL-B01D1 是全球 EGFR×HER3 双靶 ADC 开创者，创新治疗机制

BL-B01D1 从靶点及治疗路径上全面创新治疗机制。从原理上讲 EGFR ADC 与单抗、双抗类药物大不相同，它不从 EGFR 本身的各个信号通路阻断出发，而是以抗体结合 EGFR 并触发 ADC 内吞，借由搭载的细胞毒素对癌细胞造成直接杀伤作用。在这一过程中 EGFR 更多的是作为定位到靶细胞的标记而非药物针对的对象本身，如此一来也是避免 EGFR 的耐药问题的一大策略；HER3 则因为本身激酶结构域激活较弱，所以靶向 HER3 的药物都存在难以成药。鉴于 HER3 在多种肿瘤中的广泛表达，以及其与肿瘤转移和耐药性发展的密切相关性，采用 HER3 ADC 来实现其药效成为了一种有前景的策略。 BL-B01D1 是目前全球唯一一款 EGFR×HER3 ADC，单靶点是全球进度第二的 EGFR ADC 以及 HER3 ADC 药物。我们梳理了当前全球范围内研发靠前的 EGFRADC 和 HER3 ADC，全球目前仅一个 EGFR ADC 获批上市，一个 HER3 ADC 申报上市，其他产品仍然处于早期临床阶段。Akalux 是全球首个上市靶向 EGFR 的光免疫疗法，主要用于治疗头颈部恶性肿瘤患者；而第一三共的 patritumab deruxtecan，即将成为难以成药的 HER3 靶点中首个上市药物。这两款 ADC 的赛道的竞争已逐渐进入白热化，多家药企积极布局，产品的先发优势非常重要。

B01D1 应用范围广泛，三项国内临床已推进至 3 期阶段，海外正在加速完成Ⅰ期临床，挖掘全球临床价值。截至 2024 年 4 月，公司针对 B01D1 已经启动作为单药治疗非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胃癌等多种局部晚期或转移性实体瘤，以及与 SI-B003 联合使用治疗多种实体瘤共计 13 项临床试验，其中针对鼻咽癌、食管鳞癌及乳腺癌的 3 项国内临床已推进至 3 期阶段，进展快速。国际范围内的桥接一期试验自 2023 年 8 月启动，依托与 BMS 的合作伙伴关系，公司预计能够迅速完成桥接一期临床，快速推进 B01D1 在全球范围内的三期临床试验。

2.3. BL-B01D1 在国际舞台展现亮眼数据，重磅炸弹锋芒已显

BL-B01D1 治疗 NSCLC 的早期临床结果令人瞩目，在国际大会上针对多种实体瘤疗效优异。在 2023 年 ASCO 大会上，B01D1 的 101 研究的数据公布，治疗患有不同瘤种的患者均有很好的有效性和可控的安全性，尤其在 NSCLC 上更为惊艳；在 2023 年 ESMO 和 SABCS 上，公司公布的 B01D1 在 NSCLC 患者和乳腺癌患者中的更长时间的随访数据也非常亮眼，完美体现了它优异的临床前数据。

2.3.1. EGFR-TKI 耐药人群切入，放大 EGFR×HER3 ADC 临床价值

EGFR 基因突变是 NSCLC 最常见的驱动基因突变，患者群体庞大。全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，中国 2022 年肺癌新发病例为 106 万人，预计 2030 年可达到 124.2 万人；美国 2022 年肺癌新发病例为 22.60 万人，预计 2030 年可达到 26.48 万人。NSCLC 是肺癌中最常见的病理类型，2022 年统计学数据显示占比约为 85%。根据⟪三代 EGFR-TKI 在 EGFR 突变 NSCLC 治疗中应用的专家共识（2022 年版）⟫，中国 NSCLC 人群中 EGFR 突变比例为 28.2%，而根据⟪NCCN 非小细胞肺癌治疗指南 2024 v2⟫，在美国突变比例为 10%。

EGFR TKI目前为EGFR突变患者的标准疗法，三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M 突变，但其耐药后存在巨大的未被满足的临床需求。目前，对于 EGFR 突变的 NSCLS 患者，中美指南前线治疗均优先推荐三代 EGFR TKI 药物如奥希替尼、阿美替尼，在没有三代 EGFR TKI 使用的情况下可以使用二代药物。但在真实世界研究中，三代 EGFR TKI 药物也会出现耐药性和靶毒性，根据指南有 50%使用三代 EGFR TKI 治疗的患者会出现耐药情况，这说明现在急需新的治疗方案满足这些患者的需求。

2.3.2. B01D1 优异疗效超越基线差异，具有同赛道 BIC 药物潜质

2023 年 9 月，在 ESMO 大会上公司公布的 B01D1 治疗 NSCLC 患者的疗效数据来看，截止于 2023 年 8 月 17 日，共入组 102 例 NSCLC 患者，基线伴 CNS 转移的比例为 31%，经受≥3 次治疗线数的患者比例高达 51%，经受 TKI 或免疫检查点抑制剂治疗的患者比例为 92%，含铂化疗比例为 89%。整体入组患者 ORR 达到 51%，DCR 87.3%， mPFS 5.6 月。 2023 年 9 月，ESMO 大会披露数据中，患者群体中 EGFR 突变患者共 40 例，经受治疗中位线数为 3，基线 CNS 转移 55%，实现 ORR 67.5%，mPFS 5.6 月，其中 13 例患者不伴脑转移或脑转移经治，实现 ORR 69.2%，mPFS 15 月；EGFR 野生型患者共 62 例，经受中位治疗线数为 3，基线 CNS 转移 16%，实现 ORR 40.3%，mPFS 5.4 月。

即使 B01D1 入组患者基线差，但优异的疗效也展现了它成为 BIC 药物潜力。截止到 2023 年 4 月，我们梳理了所有治疗 NSCLC EGFRm TKI 耐药患者的 Ib 期/Ⅱ期临床数据，结果显示，使用 B01D1 患者基线在一众临床中都较差，伴 CNS 转移的比例为 31%，经受≥3 次治疗线数的比例高达 51%。在这样的情况下，B01D1 治疗效果仍十分亮眼，尤其是 ORR 数据上格外突出，达到了 67.5%，显著优于第一三共的 DS-1062 单药（ORR 16.4%），恒瑞的 SHR-A1921（ORR 33.3%）、信达的信迪利单抗+贝伐珠单抗+ 化疗（ORR 48.1%）。与科伦博泰 SKB264（ORR 60%）、康方的 AK112+化疗（ORR 68.4%）和强生的埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗（ORR 63%）的有效性接近，但 SKB264 与 AK112 入组人数较少、埃万妥单抗为四药联用，安全性控制难度大。

B01D1 治疗 NSCLC 无驱动基因耐药患者也体现出不俗的疗效数据。截止到 2023 年 4 月，我们汇总了市场上关注度较高的治疗 NSCLC 无携带驱动基因耐药患者的临床数据，在这些非头对头数据比较中，B01D1 也体现出了很好的疗效。在 52%的患者接受过两次以上系统性治疗、所有患者均接受过含铂化疗、88%患者接受过 PD1/PDL1 治疗的基线情况下，ORR 达到 40.3%，DCR 达到了 87.1%。

2.3.3. B01D1 在多种实体瘤展现疗效，全球性大单品潜力显现

2023 年 6 月，ASCO 会议披露的数据显示 B01D1 在鼻咽癌（NPC）、小细胞肺癌（SCLC）、头颈鳞癌（HNSCC）中也有优秀的数据披露。在 24 例 NPC 患者中，既往中位治疗线数为 3，实现 ORR 45.8%，DCR 100%。在 2023 年 12 月，SABCS 会议披露的 B01D1 在 HER2 不同表达程度的乳腺癌患者中都有抗肿瘤效果，其中 TNBC 的 ORR 为 31.4%，DCR 为 91.4%，HR+/HER2 低/无表达乳腺癌的 ORR 为 44.70%，HER2+高表达乳腺癌 ORR 为 39.1%。

2.3.4. 安全性可控，靶向毒性较低

B01D1 的安全性问题主要集中在化疗相关的血液学毒性中，on-target 毒性较少，化疗相关毒性临床经验完全可控。根据 2023 ESMO（2023 年 9 月）中公布的安全性数据，在 369 例经受 Q3W 治疗方案的患者中，≥3 级 TRAE 发生率为 61%，排名前三的副作用分别为中性粒细胞减少 36%，白细胞减少 32%，血小板减少 28%。靶向毒性如 EGFR 的主要副作用皮疹和腹泻相对较低，≥3 级 TRAE 发生率仅为 1%。在临床中，医生对化疗相关毒性拥有丰富的处理经验，B01D1 的整体安全性良好。

2.4. BMS 与百利天恒携手，打造下一个全球药王

B01D1 创造了中国药企单药出海的首付款新高。2023 年 12 月，百利天恒全资子公司 SystImmune,Inc.与百时美施贵宝（BMS）就 BL-B01D1 项目达成独家许可与合作协议，双方将合作推动 BL-B01D1 在美国的开发和商业化。SystImmune 将独家负责中国大陆地区的开发和商业化，而 BMS 将独家负责 BL-B01D1 在全球除美国、中国大陆以外其他地区的开发和商业化。这一协议已于 24 年 2 月 8 日生效，公司于 24 年 3 月收到了 BMS 支付的全部共 8 亿美元的首付款项。而根据协议，在达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达 71 亿美元的额外付款，潜在总交易额最高可达 84 亿美元。 ADC 领域会持续吸引跨国巨头公司投资。我们梳理 23 年至今 MNC 围绕 ADC 管线进行布局的部分已公布金额的交易，毫无疑问 ADC 领域是当下肿瘤领域中最为热门的领域，并且在未来几年内，它也将继续吸引大型医药公司甚至非医药公司的投资和关注，近期一系列重大交易便是此趋势的明证。

对于 BMS 及百利而言，BMS 对 BL-B01D1 的收购无疑是一场双方皆益的战略举措。从财务角度来看，BMS 和百利天恒这笔 8 亿美元首付款的合作交易相较于另一个默沙东的交易合作——2023 年 10 月 19 日，默沙东豪掷 40 亿美元首付款购买第一三共的三个 ADC 产品（HER3-DXd、I-DXd、R-DXd），相当于平均花费约 13 亿美元的首付购买 HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402），尤其是当考虑到双抗 ADC 的更广泛的适应症扩展潜力及市场潜能时，BMS 的购买价格显得更为合理。从临床数据方面来看，BL-B01D1 在包含脑转移患者群体中也展现的 5.6 个月 mPFS，与 HER3-DXd 的 5.5 个月相近，也不难看出 BL-B01D1 具备竞争力的疗效。从战略层面分析，随着默沙东的 PD-1 药物帕博利珠单抗问鼎 2023 年“药王”，BMS 亟需通过并购或开发新的治疗方案来加强其在肿瘤治疗市场的竞争力，尤其是纳武利尤单抗（O 药）的竞争力。BL-B01D1 的双抗 ADC 特性不仅为 BMS 提供了强化其产品组合的机会，而且 EGFR 与 HER3 双靶点均有探索其他泛癌种适应症的可能性，特别是与其他例如 O 药等免疫疗法联用也许就是未来一线治疗肺癌等肿瘤的新路径。

总的来说，BMS 购买 BL-B01D1 是一项战略性投资，不仅有望加强公司在肿瘤治疗领域的地位，还为其在其他潜在适应症的开发提供了基础。鉴于 BMS 在临床发展和商业化方面的经验，以及 BL-B01D1 在临床试验中显示的潜力，此次收购有望为 BMS 以及百利带来长期的增长动力。

2.5. BL-B01D1 未来销售预测

1. 国内市场销售预测

（1）NSCLC EGFR 突变型适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的 NSCLC EGFR 突变型 2L+处于 II 期，已完成数据读出，假设 2L+适应症于 2027 年上市，而 1L 处于早期临床阶段，假设 1L 的适应症于 2030 年上市；根据前文所提到的流行病学数据，中国 2022 年肺癌新发病例为 106 万人，我们假设中国肺癌发病人数的年增长率为 2.0%，预计 2030 年可达到 124.2 万人；2022 年流行病学数据，NSCLC 在肺癌中占比约为 85%，EGFR 突变类型在 NSCLC 中占比约为 30%；EGFR TKI 治疗已经成为 EGFR 突变患者的标准疗法，假设经 EGFR TKI 治疗后耐药患者占 EGFR 突变类型患者的 60%；B01D1 是突破性的创新疗法，假设 2L+适应症占有率在 2037 年左右稳定状态达到 17%，1L 适应症占有率在 2037 年左右稳定状态达到 3%；根据前文疗效数据，B01D1 治疗 EGFR 突变 2L+患者，mPFS 为 5.6 个月，假设 2L+患者平均用药时长为 6 个月；根据奥希替尼的疗效数据，其治疗 1L 患者的 PFS 为 19 个月，假设 1L 适应症患者平均用药时长为 18 个月；根据德曲妥珠单抗 2023 年每周期用药费用 3.5 万、戈沙妥珠单抗每周期用药费用 5 万，假设 B01D1 上市首年单月治疗费用约 3 万元；考虑到国家医保政策对高价值创新药物的支持，B01D1 作为 FIC 药物，假设 2028 年纳入医保，进入医保后降价 40%，之后每两年续约一次，分别降价 20%、 15%、10%（下文适应症的价格均一致）。考虑中国肺癌的市场格局和临床推进速度，我们假设一线适应症获批的概率为 80%，2L+适应症获批的概率为 50%，对销售预测进行风险调整。

（2）NSCLC EGFR 野生型适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的 NSCLC EGFR 野生型 2L+处于 II 期，已完成数据读出，假设 2028 年上市，而 1L 处于早期临床阶段，假设 2030 年上市；根据前文所提到的流行病学数据，中国 2022 年肺癌新发病例为 106 万人，我们假设中国肺癌发病人数的年增长率为 2.0%，预计 2030 年可达到 124.2 万人；2022 年流行病学数据，NSCLC 在肺癌中占比约为 85%，EGFR 突变类型在 NSCLC 中占比约为 30%，无驱动基因异常占比 60%；PD1/PDL1+化疗是野生型 NSCLC 的一线标准治疗方案，假设 1L 接受 PD1/PDL1 治疗的患者比例为 70%，大多数患者都会进一步恶化，假设二线及以上、 PD1/PDL1 治疗进展和耐药比例为 35%；B01D1 单药后线治疗的表现优异，假设 2L+适应症稳态占有率于 2037 年达到 12%，1L 稳态占有率于 2037 年达到 3%；根据前文疗效数据，B01D1 在仅经受含铂化疗的患者中 mPFS 为 5.4 个月，假设 2L+适应症平均用药时长 5 个月；根据帕博利珠单抗联合化疗治疗 1L 患者 PFS 为 8.8 个月，假设 1L 适应症平均用药时长 9 个月。野生型 NSCLC 后线治疗存在较大临床未满足需求，考虑中国肺癌的市场格局和临床推进速度，假设一线适应症获批的概率为 70%，二线及以上获批的概率为 40%，对销售预测进行风险调整。

（3）鼻咽癌适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的鼻咽癌适应症处于 III 期，OS 作为主要终点，假设 2027 年获批上市；根据 GLOBOCAN 官网数据，2022 年国内鼻咽癌新发 5.1 万人，假设鼻咽癌新发患者的年增长率为 1.5%；PD-1 联合含铂化疗已经纳入 CSCO 指南一级推荐，假设二线及以上、PD1/PDL1 治疗进展和耐药比例为 30%；假设最终在 2037 年左右稳态的占有率达到 15%，根据乐普生物 MRG003 2.0mg/kg 组治疗 NPC 的 mPFS 7.3 个月，假设 B01D1 的平均用药时间为 7 个月；鼻咽癌后线治疗缺乏免疫疗法和化疗以外的创新治疗方案，考虑中国市场格局和临床推进速度，假设鼻咽癌获批的概率为 90%，对销售预测进行风险调整。

（4）HR+乳腺癌适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的 HR+/HER2-乳腺癌适应症处于Ⅲ期，假设 2028 年上市；根据 GLOBOCAN 官网数据，2022 年国内乳腺癌新发 35.72 万人，假设乳腺癌新发患者年增长率为 1.5%，预计 2030 年可达到 40.24 万人；2022 年流行病学数据， HR+/HER2-类型患者占所有乳腺癌比例约为 65%；2023 年 CSCO 指南中，HR+/HER2- 乳腺癌的一线治疗主要推荐含铂化疗及 CDK4/6，假设有 50%患者会接受化疗后的 2L 治疗；假设在 2037 年左右 B01D1 的占有率可达 10%；假设患者的平均用药时间为 9 个月；考虑中国乳腺癌的市场格局和临床推进速度，假设 B01D1 在上市成功率为 80%。

2. 美国市场销售预测

（1）NSCLC EGFR 突变型适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的该适应症在美国处于桥接临床 I 期，与 BMS 的合作有望加速 B01D1 的海外临床，假设 2L+于 2028 年上市，1L 于 2029 年上市；根据前文所提到的流行病学数据，美国 2022 年肺癌新发病例为 22.6 万人，我们假设美国肺癌新发患者年增长率为 2%，预计 2030 年可达到 26.48 万人。2022 年流行病学数据，NSCLC 在肺癌中占比约为 85%，美国 NSCLC 人群中 EGFR 突变比例约为 15%，经 EGFR TKI 治疗后耐药患者占 EGFR 突变类型患者的 70%。B01D1 是突破性的创新疗法，假设 2L+ 占有率在 2037 年左右达到 15%，1L 适应症在 2037 年左右占有率达到 5%；考虑到美国患者更高的支付能力，假设 B01D1 月治疗费用约 15 万元。考虑美国肺癌的市场竞争格局及临床推进速度，假设一线适应症获批的概率 60%，二线及以上获批的概率为 90%，对销售预测进行风险调整。

（2）NSCLC EGFR 野生型适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的该适应症在美国处于桥接临床 I 期，假设 2L+于 2029 年上市，1L 于 2030 年上市；2022 年流行病学数据，无携带驱动基因异常占 75%，1L 中 PD1/PDL1 使用患者占比 70%；2023 年 NCCN 指南中，推荐 PD-1/L1 治疗为野生型 NSCLC 的一线标准治疗方案，假设 2L+ PD-1/L1 治疗进展或耐药比例为 50%；假设 2037 年左右最终 B01D1 2L+的稳态占有率为 12%，1L 占有率为 3.5%。B01D1 在仅经受含铂化疗的患者中 mPFS 为 5.4 个月，假设 2L+患者的平均用药时长为 5 个月；参考帕博利珠单抗联合化疗治疗 1L 患者 PFS 为 8.8 个月，假设 1L 患者平均用药时长为 9 个月。考虑到美国患者更高的支付能力，假设 B01D1 月治疗费用约 15 万元。考虑美国肺癌的市场竞争格局及临床推进速度，假设一线适应症获批的概率 70%，二线及以上获批的概率为 40%，对销售预测进行风险调整。

（3）HR+/HER2-乳腺癌适应症销售预测假设

截止到 2024 年 4 月，B01D1 的 HR+/HER2-乳腺癌适应症处于早期，假设 2030 年上市；根据 GLOBOCAN 官网数据，2022 年美国乳腺癌新发 27.44 万人，假设美国乳腺癌新发患者年增长率为 1.5%，预计 2030 年可达到 30.91 万人；2022 年流行病学数据， HR+/HER2-占所有乳腺癌比例约为 70%；2023 年 CSCO 指南，HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗主要推荐含铂化疗及 CDK4/6 等，假设有 50%患者会接受化疗后的 2L 治疗；假设 2037 年左右 B01D1 的占有率达到 8%，假设患者平均用药时间为 6 个月；考虑到美国患者更高的支付能力，假设 B01D1 月治疗费用约 15 万元。考虑美国乳腺癌的市场竞争格局及临床推进速度，假设 B01D1 在上市成功率为 60%，对销售预测进行风险调整。

3. 多抗核心平台驱动，多款潜力药物整装待发

百利天恒凭借自主研发创新平台，陆续研发多款潜在重磅药物。公司建立了自主知识产权的双抗、ADC、GNC 研发平台，除了重磅药物 BL-B01D1 以外，公司目前还拥有创新生物药临床阶段项目 10 个，SI-B001 与 SI-B003 已推进至临床 3 期，多款潜在 FIC、BIC 药物品种正在紧密推进中。

3.1. SI-B001：FIC 药物在后线患者中展现积极疗效

SI-B001 是百利天恒首创具有 FIC 潜力的 EGFR/HER3 双抗。它能够阻断肿瘤细胞表面的 EGFR 与其配体 EGF、HER3 与其配体 NRG1 的结合，抑制由此引发的 EGFR 同源二聚体及 EGFR 与 HER3 异源二聚体的形成。这种阻断作用进一步抑制了 EGFR 和 HER3 相关的信号传导通路，如 RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT 等，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移，达到杀灭肿瘤细胞的目的。 SI-B001 通过特殊的分子设计增强了对肿瘤细胞的特异性靶向。这种设计确保了抗体只有在结合 EGFR 后才能与 HER3 结合，从而使 SI-B001 分子更有效地在表达 EGFR和 HER3 的肿瘤细胞表面富集。这样的特性不仅减少了对正常细胞 HER3 的非目标结合，降低了对正常组织的损伤，同时提高了治疗的有效性和安全性。

SI-B001 的 I 期临床数据显示出药物具有较好的有效性和安全性。由于 EGFR 和 HER3 在皮肤、胃肠道等器官上有较广泛的分布，靶向 EGFR 或 HER3 的抗体药物常导致皮疹、皮肤干燥等皮肤毒性反应，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应。SI-B001 临床 I 期研究中发生的皮肤毒性概率总体低于西妥昔单抗和 U3-1402；发生胃肠道毒性的概率总体低于西妥昔单抗、U3-1402 和 Duligotuzumab，未发生药物相关的患者死亡事件，整体安全性良好。同时在54例可评估的末线晚期实体瘤患者中的ORR为 5.56%， DCR 为 42.59%。

SI-B001 已在多个癌种推进临床，初步疗效数据显示有望填补 PD-(L)1 治疗后线空缺。SI-B001 目前已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展 6 个 2 期临床研究。在 NSCLC 中，SI-B001 联合多西他赛治疗经历了含 PD-(L)1单抗治疗失败的 NSCLC 患者，ORR 32.50%，DCR 80.00%。公司与阿斯利康合作开展 SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型 NSCLC 的 II 期临床试验，ORR 25.00%，DCR 91.67%。在头颈鳞癌适应症中，公司开展了 SI-B001 单药以及联合化疗的两项临床研究，招募经历过 PD-(L)1 单抗+含铂化疗的复发转移性头颈鳞癌患者。其中联合化疗的临床 II 期研究中 13 例可评估的患者 ORR 为 61.54%，DCR 为 92.31%。公司还开展了针对复发转移性食管鳞癌的二线及后线治疗的临床 II 期研究，截至 2022 年 11 月 30 日，在高剂量组的 11 例患者中 ORR 达到 45.45%，DCR 达到 90.91%。

SI-B001 中国市场销售预测及假设：截止到 2024 年 4 月，SI-B001 处于Ⅲ期阶段，假设 EGFR 突变型 2L+适应症于 2028 年上市，EGFR 野生型 2L+于 2030 年获批上市；肺癌发病数据基于 2.5 节预测；2022 年流行病学数据，NSCLC 在肺癌中占比约为 85%，EGFR 突变类型在 NSCLC 中占比约为 30%，无驱动基因异常占比 60%；SI-B001 单药后线治疗的表现优异，假设 EGFR 突变型 2L+适应症稳态占有率于 2037 年达到 10%，EGFR 野生型稳态占有率于 2037 年达到 8%；根据前文疗效数据，假设 EGFR 突变型 2L+适应症平均用药时长 6 个月，假设 EGFR 野生型 2L+平均用药时长 5 个月。假设 SI-B001 上市首年单月治疗费用约 3 万元，进入医保后首年降价 40%，再两年后价格降至 1.4 万/月，两年后降至 1.2 万/月，之后保持稳定。考虑中国肺癌的市场竞争格局及临床推进速度，假设 EGFR 野生型 2L+获批概率为 50%，EGFR 突变型 2L+获批概率为 70%，对销售预测进行风险调整。

3.2. SI-B003：用于免疫激活的双抗基石药物

SI-B003 是公司独立研发的用于治疗实体瘤的双抗基石药物。它可以同时靶向并阻断 PD-1 与 CTLA-4 靶点，目前处于临床Ⅱ期阶段。在肿瘤细胞中，PD-1 的阻断会导致部分患者 T 细胞上 CTLA-4 的代偿性上调，反之，CTLA-4 的阻断也会上调 PD-1 表达。同时靶向 PD-1 和 CTLA-4，有望获得功能更强的抗肿瘤 T 细胞。而 SI-B003 通过抑制 PD-1 和 CTLA-4 与其配体的结合，同时还能增强 SEB 超抗原诱导的免疫应答，有效恢复 T 细胞的免疫效应功能，从而增强其抗肿瘤活性。安全性方面，SI-B003 通过合理设计，在分子设计层面降低了潜在的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用，在激活 T 细胞的同时，有效降低毒副作用。

SI-B003 的临床 I 期部分初步数据积极。安全性方面，不良反应大多较轻微，未出现药物相关的死亡。可评估的 46 例实体瘤患者 ORR 为 19.56%，DCR 为 56.52%，其中 20 例经历含 PD-1（L1）单抗治疗后耐药的患者实体瘤患者 ORR 为 25%，DCR 为 65%。

百利天恒正在积极探索 SI-B003 联用在肿瘤一线治疗中的可能。公司已开展 SIB003 单药治疗多种实体瘤后线患者的 I 期临床试验、联合 SI-B001 治疗头颈鳞癌一线患者的 Ib/II 期临床试验中显示出优异的临床效果和良好的安全性，公司于 2023 年 3 月 21 日进一步申请了“BL-B01D1+SI-B003±化疗”的联合治疗多种一线实体瘤患者方案的临床试验并获得批准，下一步也计划推进 SI-B003 与其他药物组合的关键注册临床研究。

3.3. BL-M07D1：自研 HER2 ADC，头对头临床Ⅲ期推进中

BL-M07D1 是百利自主研发的 HER2 ADC 药物，临床前数据优于 DS-8201。与 BLM02D1 类似，BL-M07D1 采用的是拓扑异构酶抑制剂类小分子毒素 Ed-04 以及 Ac 接头，药物具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。临床前研究表明，在不同肿瘤模型中 BL-M07D1 的表现均优于第一三共的同靶点 HER2- ADC 药物 DS-8201。如图所示在 NSCLC 细胞 NCI-H1975 小鼠模型中，用药 28 天后 M07D1 使得肿瘤细胞缩小的体积远大于 DS-8201。

早期治疗数据优异，与 T-DM1 头对头的Ⅲ期临床正在推进中。2023 年 ESMO 大会上公布的 M07D1 早期临床数据也体现出其在乳腺癌患者中良好的初步抗肿瘤活性，在中位治疗线数 3 线的 HER2+乳腺癌患者中 ORR 达到了 78.9%。观察到的主要副作用集中于血液毒性，没有发现间质性肺病(LD)的病例。为了充分评估 M07D1 在更大量的患者人群中的有效性和安全性，2024 年 3 月百利在 Clinical Trails 上登记了一项比较 BLM07D1 与 T-DM1 在不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中的随机对照 III 期临床研究，该临床计划于同年 4 月开始患者入组。

3.4. BL-M02D1：自研 Trop2 ADC，有望成为 BIC 产品

BL-M02D1 是公司独立研发的 Trop2ADC，有望治疗多种肿瘤。BL-M02D1 与 Trop2 高表达的肿瘤细胞特异性结合，并经由内吞作用被细胞摄入。在细胞内，M02D1 借助水解酶的催化释放其携带的小分子毒素，完成对肿瘤细胞的 DNA 复制及 RNA 合成过程的干扰，致使肿瘤细胞凋亡。而 Trop2 在多种不同肿瘤类型中广泛表达，因此有望用于治疗三阴性乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。 BL-M02D1 显示出优于同类靶向 Trop2 的 ADC 药物的抗肿瘤活性。临床前研究表明，在不同肿瘤模型抑制试验结果均表明 BL-M02D1 均优于第一三共的同靶点 Trop2- ADC 药物 DS-1062。

3.5. GNC：全球首创进入临床阶段的四特异性抗体平台

GNC 分子结构平台是公司自主开发的多特异性抗体开发平台。该平台公司具有完整知识产权，主要用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向四种不同抗原的多特异性抗体。四特异性 GNC 分子具有三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3 结构域、4-1BB 结构域、PD-L1 结构域）和一种不同的结合肿瘤抗原（TAA）结构域。

相对于单双抗而言，四特异性抗体分子具有独特优势：（a）GNC 分子可同时结合四个肿瘤相关靶点，实现协同增效；（b）GNC 分子具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效应，利用 CD3 和 4-1BB 活化免疫细胞，同时靶向 PD-L1 减少免疫逃逸；（c）GNC 分子的潜在适应症更多，并有望克服部分肿瘤耐药。

肿瘤抗原的不同决定了四特异性抗体分子的适应症存在差异，公司在多抗研发领域，布局和进展全球领先。目前全球尚无三特异性/四特异性抗体获批上市。GNC-038 的肿瘤抗原为 CD19，未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤的治疗。公司目前已完成 47 例患者的入组（Ia 期 38 人，Ib 期 9 人），于 2023 年完成 Ib 期临床入组。GNC-039 的肿瘤抗原为 EGFRvIII 结构域，未来拟用于高级别脑胶质瘤的治疗。公司目前已完成 22 例患者的入组，处于剂量爬坡阶段。GNC-035 的肿瘤抗原为 ROR1 结构域，未来拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发/难治性肿瘤的治疗。公司目前已完成 29 例患者的入组和给药（Ia 期 28 人，Ib 期 1 人），于 2023 年上半年完成 Ia 期临床入组，2023 年内完成 Ib 期临床入组。

4. 化药与中药制剂稳固现金流，反哺创新生物药研发

百利天恒的发展以化学仿制药和中成药起步，历经超 25 年的经营建立了完整的研产供销体系。目前收入十分稳定，为企业经营与发展提供持续现金流。未来，百利计划将仿制药业务走向国际市场，实现仿制药中国研发、中美欧同步注册，中国生产、中美欧同步上市。

4.1. 仿制药：从本土到国际的战略布局

百利天恒的化学仿制药业务主要集中于麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等领域。公司在乳状注射剂、泡腾制剂等特殊制剂方面，积累了丰富的研发、生产和营销经验。为实现将仿制药业务推广至国际市场的目标，公司计划在中国建设满足美国 FDA 标准的生产基地，然后在美国收购一家小型 FDA 标准的生产基地，促进在美国的仿制药报批及政府采购，达到十年内获得 20 个以上成系列的美国仿制药产品批件，最终形成 100+ 金标准仿制药系列。

4.2. 中成药：核心品种市场格局稳固

公司在中成药领域主要布局了黄芪颗粒和柴黄颗粒两种核心品种。凭借着药物良好治疗效果以及多年积累的口碑，历年市场占有率均接近 80%，市占率稳占第一。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）