【华福证券】高质量与低成本双驱的生物药产业化平台.pdf

2024-04-11

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1 神州细胞：立足创新，深耕生物药生产工艺技术

1.1 公司致力于开发高需求、高质量、低成本的产品

神州细胞 2002 年成立，自主研发了多样化及具有特色的单克隆抗体、重组蛋白、创新疫苗等生物药产品管线，致力于开发具备差异化竞争优势的产品，为国内外患者提供高质量、低成本的选择。公司的生物药生产核心优势体现在：1）公司拥有遵循美国GMP要求的大规模生产能力。公司目前已有 3 条共 22000L 规模原液线、6 条制剂灌装线以及3条包装线建成并投产，此外还有 2 条共计 200000L 规模的原液生产线即将建成投产；2）公司拥有先进的生物药生产工艺和低成本生产能力。公司拥有自主研发的生物药生产工艺、生物药质量控制、生物药成药性评价、规模化生产和管理等多方面技术平台。拥有研发和生产用于生物药商业化生产的 CHO 细胞培养基、加料液、亲和填料等可以有效降低成本，降低对进口关键原料的依赖；3）公司已建立和完善了三聚体疫苗生产工艺技术、多糖蛋白结合生产工艺技术、新型佐剂开发及筛选技术等多项技术平台，不断提升公司全链条技术体系的综合能力。

公司一致行动人占比高达 69.22%，这种稳定、集中的股权结构有利于公司在战略方向上进行快速决策。同时设立神州安元和神州安恒员工等多个员工持股平台激励高级管理人员和核心骨干员工的工作积极性，保证核心技术人员的稳定性。

公司管理团队由具有丰富抗体和疫苗大规模生产经验的行业专家组成。公司创始人谢良志博士在麻省理工学院攻读博士期间，成功地尝试了应用复杂、多变量和关联性的化学计量法控制的动物细胞流加培养工艺，1994 年将抗体产量从50毫克/升提高到 2400 毫克/升的领先水平，为抗体药物规模化生产奠定了重要的基础。2002年回国后带领团队建立了国际一流的生物药研发和产业化技术平台，突破了一系列关键技术，攻克了重组凝血八因子、长效干扰素-β、14 价HPV疫苗等高难度生物药生产工艺。公司董事王阳博士拥有 20 多年的疫苗和抗体药物研发和项目管理经验，曾主导宫颈癌疫苗的质量分析和质量标准建立工作，是国际知名的生物药质控专家。

1.2 首个国产重组凝血 VIII 因子快速放量，首个完整销售年突破10亿元

重组凝血因子 VIII 的结构非常复杂，相对分子质量约330KDa，有2332个氨基酸、25 个糖基化位点、8 个二硫键、6 个硫酸化位点，是国际公认最难表达的蛋白药物，表达量比大小接近的其他蛋白低约两到三个数量级。2021 年7 月，公司历时14 年开发，用于罕见病甲型血友病治疗的首个国产重组凝血八因子产品（安佳因®）实现上市销售。2023 年 1 月底，其新增 12 岁以下儿童适应症的补充上市申请也获得批准。从报销政策上来看，目前限儿童 A 型血友病；成人A型血友病限出血时按需治疗使用，各地年报销上限多为 20~30 万元，最高可达到约100 万元。安佳因 2022 年首个完整销售年突破 10 亿元，成为国产生物药的重磅品种。根据公司 2023 年业绩快报，2023 年实现营业收入 18.87 亿元，同比增长约84.46%，主要因为安佳因销售收入继续大幅增长。我们预计，随着瑞帕妥单抗注射液、贝伐珠单抗和阿达木单抗这 3 个产品在进入医保后将相继产生销售收入，2024年公司营收端将继续保持较高增长。

公司2023 年归属于母公司所有者的净亏损 3.96亿元，同比减少亏损1.23亿元，主要是由于营业收入快速增长。同时，公司费用较2022 年相比有所增加，主要由于：1）随着公司产品管线的不断推进，包括 14 价 HPV 疫苗、新冠疫苗在内的公司部分在研产品在 2023 年先后进入或完成关键性临床研究，临床研发支出较大，研发费用持续增加。截至2023H1，公司研发人员791人，占公司总人数的比例38%。截至2023Q3研发费用约 8 亿元，同比增加 33%；2）公司多个在研产品先后上市，涉及的疾病预防及治疗领域逐渐多样化，为推动公司产品的商业化进程，不断提高市场占有率，市场营销团队进一步扩充，相应的人员薪酬、推广费等销售费用也持续增加。

公司后续产品布局分为几方面：一是疫苗产品，包括已上市销售的新冠疫苗，在临床的 HPV 疫苗，临床前的多价肺炎结合疫苗、带疱疫苗等；二是生物药方面，包括：（1）血友病用药，包括已上市的重组八因子、临床前的双抗；（2）自免系统用药，包括已上市的阿达木单抗、已开展临床的IL-17A 抗体等；（3）肿瘤类用药，包括已上市的 CD20 抗体、贝伐珠单抗、已申报上市的PD-1 单抗、在临床的EGFR 抗体、CD38 抗体和 CD20/CD3 双抗、以及临床前的一系列抗体药物等。公司后续将有不同管线的产品陆续推进到临床，打造可持续发展能力。

2 重组八因子：市场份额持续提升，出海打开市场天花板

2.1 血友病 A 患者的就诊渗透率和预防治疗渗透率均有较大空间

血友病 A（ Hemophilia A， HA）是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传，患者绝大部分为男性。临床上主要表现为凝血因子VIII（FVIII）质或量的异常。血友病的临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而致残。血友病出血的严重程度通常与凝血因子水平相关，根据人血液中凝血因子的含量，血友病的严重程度分为三个级别：轻度、中度和重度。当血友病达到重度时，轻微损伤后或没有明显原因即可出现严重出血和反复出血。根据世界血友病联合会 (WFH)数据，高收入国家的重度、中、轻度的比例已经比较稳定，2014-2022 年间分布无明显改变，2022 年重度HA 患者占比约为45%。根据中国血友病治疗中心协作网络（HTCCNC）收集了中国166 家成员医院在2007-2019 年的 HA 患者数据，在我国有因子活性信息的13116 例HA患者中，以重度的患者为主，占比约 50%。

根据 WFH 的 2022 年度报告，全球登记就诊的HA 患者约有21 万。全球不同地区的就诊渗透率存在较大差异，高收入国家可能更有可能发现血友病患者，登记血友病患者比例也较高，欧洲登记患者占比达 80%。WFH 按 20.9/10 万男性患者的发病率预计 2022 年全球血友病患者人数为76万人。按血友病 A 患者占血友病患者 80-85%，预计全球有超过60 万HA患者，中国有接近 15 万名 HA 患者。2018 年中国仅登记 16158 名患者，2022 年报告显示中国登记就诊的患者有 27689 名 HA 患者，就诊渗透率实现快速增长，但以此测算2022年中国登记治疗的 HA 患者仅占 18.75%，就诊渗透率仍有较大提升空间。

目前 HA 患者的主要治疗方法是 FVIII 替代治疗，根据频率的不同可分为按需治疗（出血时进行）和预防性治疗。按需治疗剂量的计算方法是患者的体重（kg）乘以预期提高的因子水平（IU/dl），再乘以 0.5。举例：50kg×40(IU/dl)×0.5=1,000IU的 FVIII。预防治疗理论上应保持 FVIII 谷浓度水平＞1%，但预防性治疗尚无国际统一标准方案，按国际推荐预防治疗的中剂量至少为15 IU/kg/次，每周3 次，由此计算患者年需求量超过 10 万 IU。

从治疗效果上看，在按需治疗方案下，患者的年化出血率高，平均出血事件中值为 57.7 次/年，且不能逆转长期反复出血导致的关节损伤，患者的关节畸形发生率很高.采用标准剂量的预防治疗方案则可防止患者出血或减少患者出血次数，根据相关文献报道的，标准治疗后的年化出血率为 4.3 次/年（每周3 次标准预防治疗）和 5.7 次/年（每周 2 次低频次预防治疗）。2007 年New England Journal of Medicine研究表明使用重组 FVIII 的规律预防治疗患有严重HA 的男性儿童后，MRI 检测到关节损害的风险较低。基于此， 2007-2012 年间，美国HA 患者使用FVIII 平均天数激增（161 vs. 250 天）。预防治疗可明显地降低患者关节畸形和残疾的发生，多数患者获得接近正常人的骨骼肌肉功能和社会健康生活。虽然预防治疗增加了短期成本，但可能也有助于抵消长期成本，例如治疗出血、更换关节或因工作而损失的收入。预防性治疗是儿童 HA 患者的首选治疗方法。中国《血友病A诊疗指南》（2022年版）建议儿童患者实施中剂量预防治疗方案。全球范围内，重度HA患者的治疗目标也是预防治疗。在英国和俄罗斯等国家，接受预防治疗的总体重症患者占比已经达到 90%以上。中国 2018 年接受预防治疗的重度血友病儿童患者比例仅15%，成人重度患者仅 7%。HTCCNC 对 2007-2019 年包括17,779 名中国HA患者研究数据中发现，中国总体有 44.33% 的患者仅依赖按需治疗，只有16.2%的患者接受间歇性预防、临时预防、初级预防等不同形式的预防性治疗。我们认为我国过去甲型血友病患者的预防治疗比例低，主要受到如下几个因素的影响：1）血源性凝血八因子的产品供应不足；2）过去重组八因子供应不稳定；3）重组八因子价格昂贵且不能按甲类医保政策报销，成人使用重组八因子预防治疗受到医保政策的限制，患者自付负担过重，制约了预防治疗的普及。

2.2 血友病治疗产品多次升级，凝血因子消耗量在中、低收入市场占比极低

根据 MRB 数据，由于重组 VIII 因子等新血友病A 疗法的市场渗透，血浆凝血FVIII 对血制品公司的的重要性有所下降。1996 全球凝血FVIII 市场约8.8亿美元，在血制品行业占比 18.4%，2016 年全球市场约 16.1 亿美元，占比下降至7.6%。现有企业靠增加血浆站数量提高产能，而血制品有严格的监管制度，准入门槛较高，整体上血浆人凝血 FVIII 供给增幅有限。此外，根据2022 年血制品制造企业和公司毛利率水平对比，血制品的生产成本相对较高，降价空间有限。我们认为，预计随着重组产品进入低收入国家，血浆凝血 FVIII 市场占比将进一步压缩。

1992 年 Baxter 公司上市首个重组凝血因子 VIII，有着与天然凝血因子相同的效果，却不存在血源性病毒污染等危险，重组产品开始在市场上受到认可。标准重组凝血因子产品的半衰期一般约12-15小时，血友病患者需要每周注射3次或隔天一次。目前上市的延长半衰期重组（ EHLr）FVIII 凝血因子产品主要分为2 个技术方向，Fc 融合蛋白和聚乙二醇化（PEG 化）。目前全球已获批的产品半衰期延长也比较有限，仅能提高到 14-19 小时，可每周 2 次给药，而且每次输注时都需要更高的剂量。

目前国内还没有延长半衰期的产品获批上市。国内企业晟斯生物目前已有两款在研的原研血友病 A 治疗创新药。FRSW107 长效重组凝血VIII 因子在2023年提交上市申请获 CDE 受理，半衰期为 20-22 小时，1 周2 次给药频次。FRSW117是全球首创联合采用了 Fc 融合与 PEG 两种长效化技术的超长效重组凝血VIII 因子，满足1 周 1 次给药频率。目前已完成 12 岁以上青少年和成人血友病A患者中的II 期临床试验，2023 年 12 月启动 III 期临床研究。此外，进口产品中武田1 周2次的长效产品 Adynovate 于 2023 年 1 月启动中国 III 期临床试验。赛诺菲开发的ALTUVIIIO是一款新型重组 FVIII Fc -VWF-XTEN 融合蛋白，克服了VWF 对FVIII 半衰期延长的限制，可将 A 型血友病的预防提升到 1 周 1 次或更低频率。2023 年2月获FDA批准上市，2021 年 7 月获 CDE 拟突破性疗法，正在中国开展III 期临床。

目前已获批的非因子疗法包括的产品：罗氏的Emicizumab（艾美赛珠单抗，商品名 Hemlibra）于 2017 年获的 FDA 批准，2018 年获NMPA批准在中国上市，是全球第一个新型非因子疗法的双特异性抗体，可代替VIII 因子促进FⅨa 对FⅩ的活化。1 周 1 次皮下注射，并且适用于伴抑制物的血友病A 患者。在预防出血方面非常有效，但不能用于按需治疗；BioMarin 的 Roctavian 是一款使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子 VIII 的首个基因疗法，用以治疗严重血友病A患者，只需要接受一次治疗。2022 年 8 月获 EMA 上市批准，2023 年 6 月获FDA 批准上市。全球凝血 FVIII 总消耗量在 2018-2022 年有下降趋势，我们认为，主要是随着罗氏的 Hemlibra 2017 年获批上市以来陆续在超过 100 个国家销售，非因子疗法在美国和欧洲国家对凝血 FVIII 替代疗法造成冲击所导致。

根据 WFH 2022 年报告数据，从全球各地区凝血FVIII 消耗量占比来看，同样和人口分布差异较大，欧洲和美洲市场 29%的人口已经占据81%的市场份额。我们认为，由于高、中等偏上收入国家占总凝血 VIII 因子的94%，而长效重组FVIII 在占比最大的高收入市场推出，导致了 2018-2022 年全球标准重组产品的占比从59%下降至 52%。长期来看，标准重组凝血因子对血浆来源凝血VIII 因子的替代仍有空间，重组凝血因子在中、低收入市场的占比仍非常低，渗透率有望进一步提升。

2.3 国产重组凝血 VIII 因子价格与血源产品接近，进口产品出现负增长

1992 年以来，全球重组人凝血 VIII 因子产品主要由欧美企业在美国或欧洲生产，销售到全球各地，绝大部分发展中国家均使用这些进口企业的产品。目前我国上市的重组凝血因子产品主要包括百特、辉瑞、诺和诺德、拜耳等研发的 6 款进口重组凝血因子产品，以及神州细胞推出的国产重组凝血因子产品安佳因。天坛生物和正大天晴的重组凝血 VIII 因子于 2023 年获批上市。

从样本医院销售数据来看，进口重组 FVIII 总体销售额有下降趋势。主要由拜耳占据主要市场份额，2022年在国内销售5.5亿元。主要由于神州细胞的安佳因®2021年上市，凭借具有竞争力的产能和成本优势，在与进口同类产品的市场竞争中后来居上，带动了重组八因子在公立医院血友病市场份额由2021 年的不到50%提升到68%，在重组八因子中市场份额快速提升到 25%（CPA 公立医院数据，截至2023年 5 月）。

根据药融云药品招投标价格信息，拜耳的重组产品科跃奇挂网价格为3168/1000IU, 惠氏的任捷为 2810/1000IU。国产产品中，神州细胞的标准重组产品安佳因报价 2474/1000IU，正大天晴重组人凝血因子VⅢ报价736/250IU。从广东省联盟集采中标价格来看，目前国内血浆来源人凝血因子VIII 和重组产品价格接近，1000IU 价格约 2000 元，即 2 元/IU，约 0.28 美元/IU（1 美元=7.2 元换算）。

2.4 标准重组产品仍占据新兴市场主要市场份额，安佳因出海存量市场大

根据公司公告，公司目前已与印度、土耳其、印尼、斯里兰卡、巴西、巴基斯坦、沙特、阿尔及利亚、泰国、越南、菲律宾、哥伦比亚、墨西哥及俄罗斯等区域合作伙伴签约，推动安佳因尽快在当地商业化，预计自2025 年开始可以在境外市场陆续上市。因此，我们认为有必要讨论神州细胞安佳因出海可能性、价格体系以及潜在的主要市场空间。根据 WFH 数据，中国和印度 2022 年登记的治疗率分别为23.05%和17.87%，血友病 A 治疗市场渗透率均较低。巴西、俄罗斯、土耳其和墨西哥的人口较多，就诊渗透率较高，接受预防治疗的患者也较多，重度患者的最高就诊率均超100%。在俄罗斯和巴西，接受预防治疗比例的重度患者比例达80-90%以上，血友病诊断和治疗市场比较成熟。

根据 WFH 数据，2022 年凝血 VIII 因子消耗量最多的国家是美国、俄罗斯和巴西，均超 10 亿 IU。此外，土耳其、墨西哥和印度消耗量也超过2 亿IU。从因子替代治疗产品看，2022 年美国和英国的血源凝血 VIII 因子几乎被重组产品替代，标准重组因子占比超过 50%，长效凝血 FVIII 占比 30-40%。从非因子治疗产品罗氏的Hemlibra 的患者数据来看，美国已经有超过 5000HA 患者使用Hemlibra ，占比超40%。但在安佳因出海的国家市场， 2022 年使用 Hemlibra 的患者数量占比均极低。

在安佳因出海的俄罗斯、巴西市场，标准重组VIII 因子仍和血源凝血VIII因子竞争，长效重组产品占比极低，分别为 2.28%和 0%。而在印度、印尼、菲律宾和斯里兰卡等国家，标准重组凝血 FVIII 因子占比仍很低，主要是血浆来源凝血FVIII因子占领市场。罗氏的艾美赛珠单抗（Hemlibra）从 2017 年美国上市，第一年成本超过48万美元，美国专家预计随后的几年可能会降价，但降幅也会很小。从2018 年在中国上市以来，尚未对销售价格做过调整，标准用量为 1.5mg/kg，按照8100 元/30mg的定价计算，体重 50kg 的患者年治疗费用将达到 100 万元。从医保谈判参与情况来看，艾美赛珠单抗上市后均申报且通过药品初审，但因为不愿降价，没有进入药品谈判流程。我们认为，艾美赛珠单抗因价格昂贵，在新兴市场对重组产品不造成竞争。由于延长半衰期产品在每次输注时都需要更高的剂量，因此，在价格相近的情况下，费用与标准产品大致相同。但根据 Prime Therapeutics2018 年在美国医院做的一项研究，由于切换到 EHL 产品后使用的剂量会相应增加，且每单位价格也更贵，导致血友病 A 患者 SHL 产品的平均成本约为 13 万美元，而切换到EHL治疗的平均成本为 30 万美元，高出 2.36 倍。我们认为，由于标准产品生产成本更低，长效重组产品延长的半衰期时间也比较有限，长效重组产品很难在国内或新兴市场对其造成大规模替代，标准重组产品仍是最主要的替代因子疗法。长期来看，一周一次的超长效重组凝血 VIII 因子可能会成为部分有支付能力的患者的主要选择。

2.5 国家招标采购大幅降低凝血因子 VIII 价格，价格是招标的决定因素

根据 statista 在 2017 年的统计数据，美国凝血VIII 因子平均价格达2.53/IU。根据 GoodRx 网站 Advate 的最低报价，2023 年美国标准重组凝血VIII 因子的价格降至1.8 美元/IU。由于缺乏集中招标机制，制药公司可以制定基于市场的定价策略。因此，即使 FVIII 市场有新的竞争者加入，美国的凝血 VIII 因子价格在20 多年间没有太大的变化。国家招标是通过在特定的时间阶段内只使用一家企业的产品，降低产品价格。在重组 FVIII 竞争性招标时，由于各个重组产品之间的安全性和有效性区别较小，价格是最终决定中最重要的标准。根据 2015 年 WFH 发布的凝血因子国家招标指南，俄罗斯、巴西、爱尔兰等国家采用国家招标采购凝血FVIII，土耳其、中国、泰国采用协商采购。2004 年至 2014 年间，爱尔兰利用招标系统将重组FVIII 的单位成本降低了 60%，导致 FVIII 人均消耗量从 3.2 IU 增加到8.2 IU，并且爱尔兰在这十年期间经历了重大经济衰退和国家卫生预算大幅下降。

2.6 土耳其、印度分别是比较典型的重组凝血VIII 因子存量与增量市场

根据 Journal of Medical Economics 报告数据，2018 年土耳其有5,055 位HA患者，估计 52.3% 正在接受预防性凝血 FVIII 治疗。对于重度和中度疾病，预防性治疗分别占因子替代方案的 86% 和 33%。每位患者的年平均预防性输注次数为127.3次，平均因子剂量为 30 IU/kg，每位患者的平均预防性因子替代成本74,086 美元/年。凝血因子 VIII 的成本约 0.37 美元/IU，经计算 2018 年土耳其预防治疗凝血FVIII的市场规模约为 1.96 亿美元。印度 2022 年登记治疗的血友病 A 患者为 2.16 万人，就诊渗透率约17.87%，凝血 VIII 因子总消耗量为 2.2 亿 IU，总人口人均消耗量仅0.16IU，存在较大的未满足的患者需求。根据 indiamart.com 网站数据，印度人源凝血VIII 因子价格最低至0.1美元，Baxalta 公司的重组凝血 VIII 因子 Advate 在印度销售价格约0.24 美元/IU，进口重组产品在印度售价相对较高。我们认为，重组凝血八因子2022 年在印度市场占据 32%市场份额，更低价的重组凝血 VIII 因子产品在印度市场有较大的市场潜力。

2.7 巴西作为重要的出海市场，招标基于价格，神州细胞具备较强竞争力

在巴西，当地企业与外国企业产品销售授权过程相同，但只有巴西法律实体是营销授权持有人。与其他药物相比，巴西对罕见病药品的会放松临床试验并更快地进行注册。ANVISA 创建了“高级治疗药物”的分类，包括细胞基因治疗产品和基因工程产品，用于罕见疾病的高级治疗药品将优先审批注册申请，相关的注册途径比常规程序快 3 倍。巴西的卫生系统是大多数人可以免费获得药物，政府通过公开国家招标购买药品，政府强制性最低折扣，招标周期一般是3 个月到3 年不等。在2003 年起陆续收到腐败和干扰招标的投诉后，巴西政府的公开招标使用的是Pregão系统，类似于封闭式的电子拍卖。Pregão 系统系统的决策主要基于价格，公共部门的所有招标都必须遵守。 2012 年之前，巴西 A 型血友病的治疗仅采用血浆来源的FVIII。2012年巴西首次实行重组 FVIII 产品采购招标程序，巴西当地上市公司Hemobrás 与Baxalta合作代理销售其公司产品。重组凝血 FVIII 产品 2013 年首次在巴西上市，很快就达到了巴西 FVIII 使用总量的 70%。 2004 年至 2014 年间，人均IU数量从1.0IU增加到 3.3 IU。根据 Hemobrás2023 年中报，公司唯一的客户是巴西卫生部，半年营收约 1 亿美元，其中付给 Baxalta 的产品成本占比87%。销售分成如此高的原因主要是 2018 年 Hemobrás 与武田（收购 Baxalta）签订了重组生产发展合作伙伴关系(PDP) 协议，由武田提供 2.5 亿美元建设的工厂属于Hemobrás 固定资产，预计将于2025 年开始运营，将具备生产 12 亿 IU 的能力。而Hemobrás 购买Baxalta的独家经营权以及 7 年的销售分成，将于 2024 年结束。根据Hemobrás2024 年1 月4日公告，预计 2023 年 Hemobrás 向巴西卫生部提供了超过 8.4 亿IU 的Hemo-8r®。假设按照2023 年上半年重组凝血 VIII 销售为全年 50%，即约4 亿IU。测算Baxalta重组凝血VIII 因子在巴西的市场售价约为 0.25 美元/IU，巴西2023 年重组凝血VIII 因子市场规模约 2 亿美元。我们认为，巴西的国家招标系统使得市场竞争要素实际上是药品价格即重组蛋白生产成本。随着神州细胞安佳因销量进一步增长，规模效应将带动单位凝血FVIII的直接人工和制造费用成本降低，安佳因进入巴西市场具备非常强劲的竞争力。

2.8 公司具备重组八因子的大规模生产能力，年产能最高可达100亿IU

根据公司公告，2022 年中国凝血 VIII 因子市场规模估计约30 亿元，按广东省联盟集采均价 2 元/IU 计算 2022 年中国凝血 VIII 总消耗量约15 亿IU（含血浆），以此计算登记的不到 3 万用药患者的人均 VIII 因子用量仅5-6 万IU/年，尚未达到预防治疗的最低剂量标准；计算中国总人口人均 VIII 因子为1.1 IU，仅达到WFH确定的总人口人均 VIII 因子最低治疗目标（人均 1 IU ）。基于以上分析，我们认为，中国和印度市场就诊率和治疗率与欧美国家均有较大差距，仍为较大的增量市场，而巴西、俄罗斯、土耳其和墨西哥的预防治疗渗透率较高，人均 VIII 因子也相对较高，主要为存量市场。目前，重组八因子国内价格约 0.28 美元/IU，巴西约 0.25 美元/IU，土耳其 0.37 美元/IU。根据俄罗斯Privolzhsky医科大学的研究，Octofactor （俄罗斯本土企业 Generium 生产的重组凝血VIII 因子）全年费用为 3.3 万美元，测算 Octofactor 每 IU 价格约为0.21 美元。假设公司安佳因在当地现价的基础上降价 20-30%出海市场参与竞争，毛利率仍能保持90%以上，有望通过出海打开市场天花板。

凝血因子 VIII 是国际公认最难表达的蛋白药物，表达量比大小接近的其他蛋白低约两到三个数量级。安佳因疗效和安全性与同类品种相似的同事具备以下特征：1）高产能：进行了重大工艺革新，已自主研发和生产的亲和纯化抗体为核心步骤的高效率和高特异性下游纯化工艺、无白蛋白添加剂的成品制剂配方以及4000升细胞培养规模的生产线。根据工艺验证批次实际产量情况推算，现有的4000升细胞培养规模生产线的设计年产能可达 100 亿 IU，接近全球数十厂家产量总和；2）高稳定性：在 2 至 8 ゜ C 条件下的实时稳定性研究中，两种规格3个批次的安佳因储存 48 个月后产品活性未见明显下降； 3）高比活：安佳因的比活达到 7,590~13,340 IU/mg 蛋白，高于国内外同类产品比活标准（任捷的比活性为 5,500~9,900 IU/mg 蛋白；百因止的比活性为4,000~10,000IU/mg 蛋白）。重组 VIII 因子产品从去年开始，已陆续被纳入地方或地方联盟集采，广东联盟的集采以及福建集采等。安佳因已先后于福建、浙江集采中标，京津冀地区“3+N”联盟的集采也已将重组八因子纳入集采品种名单。我们认为，长期来看，中国可能采用俄罗斯、巴西等国家的国家招标采购模式来降低患者负担。带量采购将降低产品的毛利率，但同时也会通过增加销售量以及降低销售费用率相应抵消单价降低对净利润的影响，可能利于头部企业产品放量。神州细胞安佳因作为第一个国产重组八因子，具备重组人凝血 VIII 因子大规模化、低成本的生产能力，是参与中国或其他出海国家招标非常有力的竞争者。

3 瑞帕妥单抗：对比利妥昔单抗安全性更佳，2024 年有望放量销售

淋巴瘤主要可分为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）两类，其中 NHL 占比约为90%，而在我国约94.5%的 NHL 患者为 CD20 阳性。根据淋巴瘤诊疗指南（2022 年版），2020年中国新发NHL 9.3 万例。利妥昔单抗（美罗华）是 CD20 靶点为第一个单抗药物，利妥昔单抗联合 CHOP 化疗（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案目前已成为非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。瑞帕妥单抗（安平希）是一款参照进口品种利妥昔单抗研制的新型抗CD20单克隆抗体新药，目前获批的适应症为国际预后指数（IPI）为0~2 分的新诊断CD20阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）成人患者联合CHOP的一线治疗方案。DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，在我国发病率约占成人非霍奇金淋巴瘤的 35%~50%。国内每年新发 DLBCL 患者约为3.7 万人，其中IPI 评分0-2分的DLBCL 患者约为 1.8 万人（安平希适应症内）。

安平希的临床试验表明，参照原研利妥昔单抗注射液，瑞帕妥单抗①作用机制相同，主要适应症相同（DLBCL）；② 疗效明确，已纳入国家医保目录；③NCCN指南弥漫大 B 淋巴瘤标准治疗方案；④ CSCO 指南推荐品种；⑤具备瑞帕妥单抗联合 CHOP（S-CHOP）与利妥昔单抗联合 CHOP（R-CHOP）的头对头临床研究证据，瑞帕妥单抗 VS 利妥昔单抗疗效无明显差异。

瑞帕妥单抗对比原研药的主要优势：① 结构优化，采用国人最常见氨基酸序列，更适合国人体质；② 安全升级。比较瑞帕妥单抗联合CHOP（S-CHOP）与利妥昔单抗联合 CHOP（R-CHOP）方案，瑞帕妥单抗免疫原性更低，安全性更优≥3级的间质性肺炎发生率为 1.2% vs. 5.0%，减少因不良反应而导致治疗中断，减少因副反应管理产生的临床治疗成本。

美罗华由罗氏研发，自 1997 年上市以来，在欧美已获批的适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和类风湿性关节炎（RA）等。在国内，2000 年美罗华首次获批进口。2017 年，美罗华通过谈判进入医保乙类目录，其 100mg/10mL 规格价格降至 2418 元，但对患者仍是较大负担。2018年，其最低中标价为 2294.44 元，该价格一直维持至今。利妥昔单抗与CHOP 化疗联合使用，推荐剂量为 375mg/m2BSA（体表面积），计算成人60kg 患者年费用约9.7万元。国产生物类似药价格比较接近，约为原研药的45%-61%。复宏汉霖的利妥昔单抗（汉利康®）是国内第一个获批的利妥昔单抗生物类似药，于2019 年2月获批上市。2020 年 7 月再获批两项新适应症，于 2019 年在多地被纳入医保，根据药融云，同规格产品汉利康价格为 1396.8 元/瓶，相比美罗华降低了39%。根据PDB样本医院放大销售数据，2019 年随着复宏汉霖和信达生物的生物类似药相继上市，利妥昔单抗 2021 年销售额突破 40 亿元。公司安平希已于2022 年8 月上市，已被纳入 2023 年国家医保目录，2024 年开始有望放量销售。

4 阿达木单抗：国产产品销售额快速提升，存量市场仍待挖掘

TNF-α是一种导致多种自身免疫性疾病的炎症因子。过度表达的TNF-α通过降低调节性 T 细胞的功能使得免疫系统过度活化因而攻击宿主正常组织。首个TNF-α抗体阿达木单抗由艾伯维（Abbvie）研发，于 2002 年12 月获得FDA批准，2010年 2 月在中国批准上市，商品名为 Humira（修美乐®）。修美乐是过去几年连续排名全球年销售额第一的大品种抗体药，2022 年修美乐全球收入高达212.37亿美元。目前在我国获批上市的阿达木单抗除原研药外七款国产，主要包括海正生物、信达生物和百奥泰等。根据 PDB 样本医院放大销售数据，2022 年全国阿达木单抗销售额达 23 亿元，同比 2021 年的 15 亿元增长 61%，其中国产生物类似药销售约13亿元，同比增长 49%，原研药和国产生物类似药均处在快速放量阶段。

阿达木单抗在国内共获批 8 个适应证（均进入国家医保目录），包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎、克罗恩病、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病。目前，我国合计有近2000 万余强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等患者。由于自身免疫性疾病为慢性疾病，目前的治疗方法只能控制病情的进展，但无法根治，患者需长期用药。阿达木单抗原研药第一年治疗费用约 3.9 万元（医保前），第二年约 3.4 万元，属于乙类医保目录，在各省市医保报销比例普遍在 70%到 90%之间。参考药融云各企业的招投标价格，国产生物类似药阿达木单抗在原研药的价格下平均降价 22%，我们按2.6 万/年计算（不考虑赠药）。测算存量患者渗透率即使只有 1%，市场规模也高达=2000 万人*1%*2.6万元/年=52 亿元。我们预计随着国产阿达木单抗生物类似药上市从供给端提高药品可及性，以及相关企业加强最广泛的基层慢病市场患者的相关教育，阿达木单抗有望快速放量。假设随着竞争加剧，价格进一步下降，我们按照医保报销前价格2 万/年测算，假设存量患者渗透率达到 3%，市场规模=2000 万人*3%*2 万元/年=120亿元，2022年仍不到 30 亿元，所以国内市场空间仍值得相关企业充分挖掘。

在国内已上市的阿达木生物类似物的 III 期临床研究中，安佳润是唯一进行了原研（修美乐）转换为生物类似物（安佳润）治疗的阿达木单抗。研究证实，安佳润替代治疗组与一直使用原研阿达木单抗治疗组在各方面都具有一致性，甚至呈现更优趋势，包括注射部位副反应发生率显著降低、中和抗体略低，耐药风险潜在较小。基于严谨的临床方案设计和扎实的临床数据，安佳润®于2023 年一次性获批原研药在国内获批的全部 8 个适应症。我们认为，在预期市场需求巨大的情况下，对GMP规模化生产和成本控制将提出很高的要求。公司自主研发建立了具有领先优势的生物药生产工艺技术平台和体系，突破了一系列关键技术，具有产能和成本优势。

5 贝伐珠单抗：处于快速放量阶段，联合免疫治疗是潜在增长点

贝伐珠单抗（安维汀®）由罗氏开发，在全球共获批7 项适应症，包括联合以氟尿嘧啶类为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗、联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗、联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者等。2017 年罗氏的安维汀通过谈判首次进入国家医保目录。2021 年贝伐珠单抗由国家直谈品种变更为基本医保乙类品种。根据 PDB 样本医院放大销售数据，我国贝伐珠单抗市场在 2022 年达到 86 亿元，在 2016-2022 年期间的年复合增长率为44.5%。2016-2018 年，罗氏的原研贝伐珠单抗垄断国内市场。2019 年，国产企业齐鲁制药贝伐珠单抗生物类似药上市之后实现快速增长，且在2021 年超过原研药成为市场份额第一的 40 亿元单品。国产生物类似药 2021 年合计销售48 亿元，同比2021年增长 232%。截至 2023Q3，贝伐珠单抗市场已超 80 亿元，国产生物类似药已销售合计66.3 亿元，占比达 82.7%。

回溯阿替利珠单抗（PD-L1 单抗）和贝伐珠单抗在肝癌领域的探索：二者单药治疗均可使肿瘤缓解但客观缓解率（ORR）不足 20%（Ib 期研究中阿替利珠单抗17%，II 期研究中贝伐珠单抗 13%～14%）。然而，两者联合治疗（“T+A”）对比索拉非尼一线治疗晚期不可切除 HCC 疗效和安全性的全球多中心III 期IMbrave150临床研究在 15.6 个月的中位随访后，“T+A”可降低死亡风险34%，mOS 达19.2个月，优于索拉非尼的 13.4 个月；在中国亚组中，mOS 更是高达24.0 个月（索拉非尼组为 11.4 个月），证明了“T+A”一线治疗晚期 HCC 患者带来的持久生存获益。

贝伐珠单抗联合免疫治疗是未来潜在增长点。对于不可手术切除的转移性结肠直肠癌（mCRC）患者，在接受标准治疗化疗±靶向治疗进展后，生存期有限。虽然免疫治疗的出现为微卫星不稳定型或错配修复蛋白缺陷（dMMR/MSI-H）患者带来获益，但对于占比更高（90%以上）的微卫星稳定型/错配修复正常患者，则无法从免疫单药治疗中获益。2024 年 3 月 4 日，Nature Medicine 发表了抗PD-1，HDAC抑制剂和抗 VEGF 联合治疗既往标准治疗失败的微卫星稳定型/错配修复正常晚期结直肠癌的 II 期临床研究，结果显示，三药组的 18 周无进展生存率显著高于两组（64.0%vs. 21.3%），中位无进展生存期长达 7.3 个月，近5 倍于两药组的1.5 个月。

根据国家癌症中心发布的《2024 年全国癌症报告》，2022 年我国癌症发病病例483.47 万，发病前五位的恶性肿瘤为肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌。我们仅针对贝伐珠单抗的三大适应症保守测算其用药市场规模：1）2022 年中国新发肺癌、结直肠癌和肝癌患者分别为106.06 万、51.51万和36.77万例，测算合计转移患者约 81.5 万例：非小细胞肺癌保守占肺癌的80%，而非小细胞肺癌发生远端转移比例约为 55%，测算约 46.7 万转移性非小细胞肺癌患者；15%~25%结直肠癌在确诊时即合并有肝转移，另 15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，保守测算约 15.5 万（30%）转移性结直肠癌患者；我国肝细胞癌患者约占肝癌的 75%-85%，在诊断时大多已经是中晚期，仅有15%~30%的患者适合手术切除，保守测算约 19.3 万（70%）转移性肝细胞癌患者。2）以治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌为例，推荐剂量15mg/kg/q3w，以此测算原研药治疗 60kg 成人的年费用约 23 万元（医保前）。参考药融云各企业的招投标价格，国产生物类似药贝伐珠单抗均在罗氏原研药的价格下降价约25%，由于国产生物类似药占比较高，我们按国产贝伐珠单抗平均17.5 万/年计算。3）测算 2022 年中国远处转移肿瘤患者贝伐珠单抗用药市场治疗渗透率=86亿元/81.5 万人/17.4 万元/年=5.92%。 4）基于贝伐珠单抗+化疗/免疫疗法用于一线治疗的潜力，我们假设远处转移肿瘤患者的贝伐珠单抗治疗渗透率提升到 15%，保守假设新发患者人数和远处转移率不变，而价格进一步降低 10%，按照医保报销前 15.7 万/年测算市场规模=81.5万人*15%*15.7 万元/年=192 亿元，贝伐珠单抗的供需仍有较大缺口。公司自主研发的贝伐珠单抗生物类似药（安贝珠®）2023 年获批 7 项适应症并进入医保目录，2024年有望销售放量。公司同时布局 PD-1 单抗，与贝伐珠单抗联合疗法将扩大市场份额。

6 PD-1 单抗：头颈部鳞状细胞癌和肝细胞癌上市申请已获受理

自首个 PD-1 单抗于 2014 年在美国上市后，因其治疗瘤种的广谱性及更优的临床疗效，包括 PD-1/PD-L1 在内的肿瘤免疫治疗成为了近几年全球最热门的研发方向之一。目前国内获批的 PD-1 共有 10 种，其中，大部分国产药物已经纳入医保。根据 PDB 样本医院放大销售数据，国内 2023 上半年销售额约90 亿元，全年有望达到新的销售峰值。其中，百济神州的替雷利株单抗、信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以及默沙东的帕博利珠单抗占据主要市场份额。

2023 年 11 月，公司自主研发的抗 PD-1 单克隆抗体菲诺利单抗首个适应症头颈部鳞状细胞癌上市申请获 NMPA 受理。中国国家癌症中心2022 年数据显示，中国唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新发病例约为7.8 万例。目前，国内已上市PD-1单抗中仅帕博利珠单抗和纳武利尤单抗获批治疗头颈部鳞状细胞癌，公司菲诺利单抗有望成为国内第 3 款、国产第 1 款用于头颈部鳞状细胞癌的PD-1 单抗。

2024 年 2 月，菲诺利单抗联合公司已上市产品安贝珠®（贝伐珠单抗生物类似药）一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者上市申请获NMPA 受理。我国初诊肝细胞癌患者多数为中晚期，已无法手术切除，系统性治疗是主要治疗手段。肝细胞癌的一线免疫治疗首选方案（A 级推荐）为阿替利珠单抗（PD-L1 单抗）+贝伐珠单抗、信迪利单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）。我们认为，菲诺利单抗+安贝珠同为 PD-1 单抗+VEGF 单抗联合治疗方案，有潜力复制信迪利单抗+IBI305，成为肝细胞癌的一线免疫治疗的首选方案。

7 14 价 HPV 疫苗：已启动临床Ⅲ期，差异化竞争

HPV 疫苗，全称为人乳头瘤病毒疫苗，主要作用是预防HPV感染，从而降低患宫颈癌、肛门癌、喉癌等与 HPV 相关的癌症风险，接种HPV 疫苗是预防HPV感染的最有效方法之一。国内目前已有 5 种 HPV 疫苗上市。2016 年，葛兰素史克的二价HPV 疫苗成为第一个获批进入中国市场的 HPV 疫苗。随后，默沙东的四价和九价HPV 疫苗也陆续在国内上市。2019 年和 2022 年，万泰生物、沃森生物的两款二价HPV 疫苗相继获批，HPV 疫苗的供应方逐渐扩容。

目前在国内的 HP V 疫苗市场，进口九价疫苗占据市场的主导地位，单价较昂贵且销售体量大。2022 年，默沙东的 9 价 HPV 疫苗在中国获批扩龄接种，2023年上半年该疫苗批签发数量同比增长 57.9%。据智飞生物公告显示，2020 年、2021年、2022 年，公司向默沙东采购的代理产品的实际采购额分别为88.09 亿元、165.62亿元、226.75 亿元。2023 年 5 月，智飞生物与默沙东的续签协议，九价HPV疫苗基础采购金额在 2024 年将达到 326.26 亿元，可见国内对于HPV 疫苗的需求巨大。

在智飞生物向默沙东续签协议中，HPV 疫苗基础采购金额在2025 年、2026年反而分别下降至 260.33 亿元、178.92 亿元。我们认为，由于2025 年将有多款国产九价 HPV 疫苗相继上市，进口九价疫苗在中国的销售拐点可能将出现于2025年。2024年 1 月，默沙东公告其九价 HPV 疫苗的 9 岁—14 岁女孩二剂次接种程序(0，6，12月)已获得 NMPA 批准，这意味着接种成本便宜了 1331 元。我们认为，默沙东的“变相降价”与国内 HPV 疫苗研发竞争加剧有关。九价HPV 疫苗研发进展较快的本土企业有万泰生物、沃森生物、博唯生物、康乐卫士、瑞科生物五家，其相关疫苗产品均已进入 III 期临床阶段。瑞科生物于 2022 年 8 月发布的中报业绩中表示，公司已于 2022 年 8 月完成九价 HPV 疫苗 REC603 的小年龄组免疫桥接、及与默沙东九价 HPV 疫苗免疫原性比较两项研究的全部受试者入组和首剂接种工作。同时，REC603 主效力试验的受试者正在按照临床方案开展随访工作，计划于2025年向国家药监局提交 REC603 的上市申请。 SCT1000 是神州细胞自主研发的全球首个 14 价HPV 疫苗，涵盖了世界卫生组织公布的全部 12 个高危致癌的 HPV 病毒型和 2 个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。2021 年底，SCT1000 的 II 期临床试验 1800 例受试者入组仅6 天就全部入组完成。截至公司 2023 半年度报告，SCT1000 已启动III 期临床研究的入组准备，III期临床计划入组 18000 名 18~45 周岁的健康女性。2021 年美国临床病理学杂志发布了基于金域医学近 250 万例 HPV 检测数据的中国 HPV 感染的流行状况及基因型分布的研究结果，发现中国最常见高危 HPV 基因型为 HPV52、16、53、58、51 型。SCT1000基于默沙东九价 HPV 疫苗增加了 5 个新价型（HPV35、39、51、56、59型），对HPV51 型高危的的中国人有更好的保护作用，一定程度可以避免九价HPV疫苗的同质化竞争。

女性接种群体存量需求仍由较大空间，男性适应症为HPV疫苗新的增长点。HP 传染病也会感染男性，导致阴茎癌、肛门癌、头颈癌等严重疾病。沙利文数据显示，2020 年中国适宜接种 HPV 疫苗的男性(9 岁～45 岁)为3.44 亿人，达到完全接种的所需对应疫苗约为 9.8 亿剂次。2022 年，中国有312 百万名女性和335百万名男性适合接种 HPV 疫苗。然而，截至 2022 年，中国用于女性接种的HPV疫苗年批签发量为 61.4 百万剂，9 至 45 岁的女性累计接种率为9.36%。根据WHO，全球女孩第一剂 HPV 覆盖率从 2021 年的 16%已经提高到 2022 年的21%，中国女性HPV疫苗接种率尚有一定差距。 2023 年 1 月，国家卫生健康委等十个部门联合发布《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030 年）》，明确通过接种 HPV 疫苗、筛查、治疗等三级预防措施有效防控并最终实现消除宫颈癌。由于未来几年更多用于女性的国产HPV疫苗获批，且默沙东的佳达修 9 已在 2023 年 9 月份在中国提交男性适应证上市申请，用于男性的HPV 疫苗也将在中国获批，沙利文预计到 2031 年，9 至45 岁女性和男性的累计接种率将分别达到 57.0%和 7.6%。随着 HPV 疫苗供应预计增加以及接种率提高，中国HPV 疫苗市场规模预计将于 2031 年达致人民币 730 亿元，2022 年至2031年的复合年增长率为 8.6%。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）