【华创证券】深度研究报告：经营效率卓越，大适应症布局领先.pdf

2024-04-07

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一、十款商业化产品加速放量，经营效率显著提升

信达生物成立于 2011 年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，是国内领先的生物制药公司。自 2018 年首款产品信迪利单抗获批上市以来，信达生物已有 10 款产品实现商业化。其中八款用于治疗肿瘤，一款用于治疗自身免疫疾病，一款用于治疗代谢性疾病。

随着产品陆续上市，公司销售收入迅速提升，自 2019 年的 10 亿元增长至 2021 年的 40 亿元，复合增速达 100%。2022 年，受到疫情以及信迪利单抗单价降低的影响，公司销售收入 41 亿元，同比增长 3.4%。 2023 年以来，疫情影响消退，销售推广活动恢复并持续向好，公司销售收入显著增长，增速逐季度提升。2023 年全年产品销售收入超过 57 亿元，同比增长 38.4%。

信达生物于 2022 年初起对商业化业务架构进行调整升级，搭建 IO、VEGF、TKI、血液等六大 BU，逐步建立更高效的营销体系：一方面，优化团队和专家资源，提升团队产出和专业能力；另一方面，建立更精益敏捷的组织和明确的 KPI，提高效率和效益。目前，信达生物已建立约 3000 人的商业化团队，覆盖 300 多个城市、5000 多家医院以及 1000 多家药房，实现全国市场广阔覆盖。经过商业模式升级调整后，公司销售效率得到大幅提升，销售费用率大幅下降。2023 年，销售及市场推广开支占产品总收入的 49.3%，较 2022 年同比减少 7.3 个百分点。

公司管理及其他费用逐年降低，2023 年管理费用率已降至 8.8%，同比减少 5.3 个百分点（非国际财务报告准则）。随着收入加速增长及营运效率提升，公司亏损显著缩窄。2023 年息税折旧及摊销前亏损缩窄至 6 亿元，相比 2022 年 22.21 亿元下降 73%。

二、自主研发+合作引进，双管齐下致力全球创新

信达生物已建立一支拥有 1500 多名员工的产品研发团队，具备了从靶点寻找新分子、细胞株开发、工艺放大、方法学、产品生产、质量控制到临床研究等研发能力。其中信达国清院拥有 300 多名员工，致力于发现全球 FIC 和 BIC 药物，每年稳定推进 6-8 个创新候选药物至 IND 准备阶段，将成为公司长期成长推动力。

对外合作方面，信达生物已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte 和 MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成 30 项战略合作。信达生物与礼来制药集团达成了多次总金额超过 25 亿美元的全面合作，与赛诺菲达成战略合作并获得股权投资。同时，信达生物携手本土企业，与葆元医药、亚盛医药、驯鹿医药等公司合作开发领先产品，通过公司强大的商业化能力充分实现创新价值。

通过自主研发大力投入，对外合作共同开发，信达生物建立了丰富的研发管线。公司计划于 2027 年实现约 20 款产品商业化，凭借成熟的商业化平台及经验证的商业化能力，公司预计将达成约 200 亿产品销售额。此外，来自临床早期阶段的全球权益管线，以及持续的 BD 合作将进一步带来成长空间。

三、四大疾病领域全面覆盖，多款产品进度领先

（一）肿瘤：8 款产品上市，“IO+ADC”创新引领

信达生物在肿瘤领域已有 8 款产品获批上市，2 款递交 NDA，2 款处于关键临床阶段， 10 多款处于临床开发阶段，全面覆盖肺癌、胃癌、肝癌等高发瘤种，在创新技术领域如 ADC、双抗、细胞疗法等均有产品布局。信达生物将“IO+ADC”作为肿瘤创新研发的重点方向。在 ADC 研发方面，已建立三套差异化 ADC 技术平台，布局包括 CLDN18.2、HER2、B7H3 等单靶点 ADC，以及 EGFR/B7H3 等双靶点 ADC 管线。同时，公司还在探索 ADC 联合免疫疗法向前线推进的潜力，充分发挥管线协同效应，拓展肿瘤领域市场空间。

1、IBI343：全球首款进入临床 III 期的 CLDN18.2 ADC

IBI343 是信达生物利用引进自 Synaffix 公司的专有 ADC 技术研发的重组人源抗 CLDN18.2 ADC，具有差异化的分子设计。IBI343 抗体部分采用全人源化、高效内吞性的 CLDN18.2 单抗，经过 Fc silent 避免非特异性摄取；毒素靶向拓扑异构酶，利用定点偶联技术与抗体连接，获得稳定均一的 DAR4 分子。在临床前研究中，IBI343 显示出比毒素为 MMAE（DAR4）或 Dxd（DAR8）的 ADC 更强的抑瘤活性，并展现出显著的旁观者效应，以及更宽的安全性边际。

IBI343在早期临床试验中取得了积极的疗效和安全性数据。剂量探索阶段爬坡至10mg/kg，在多个剂量组中观察到耐受性良好，消化道相关不良反应、低白蛋白血症等发生率较低，因 AE 导致治疗中止比例较低。2024 年初，IBI343 在超过 100 例 CLDN18.2 表达的胃癌 /胰腺癌患者中完成首次给药，较短随访时间内已观察到持续提升的 ORR，且在先前接受过多种方案治疗的患者中观察到高 DCR。

2024 年 2 月 2 日，信达生物在 ClinicalTrials 官网上首次公示了 IBI343 临床 III 期试验 GHOPE-001 的方案设计。这是一项多中心、随机、开放标签的对照研究，对比 IBI343 单药与研究者选择方案治疗经治 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期、无法切除或转移的胃或胃食管交界腺癌患者的效果，主要终点为 PFS 和 OS。 G-HOPE-001 研究计划招募 450 例患者，IBI343 成为首款推进临床 III 期阶段的 CLDN18.2 ADC。

除了 IBI343 单药治疗胃癌，信达生物还在积极探索免疫联合疗法（联合信迪利单抗、雷莫西尤单抗）用于治疗一线及二线胃癌的潜力。

2、IBI351：中国首款申报上市的 KRAS G12C 抑制剂

IBI351 是信达生物自劲方医药引进的 KRAS G12C 抑制剂。KRAS 是最常见的 RAS 蛋白亚型，近 90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现 KRAS 基因突变。 IBI351 通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从而下调 KRAS 蛋白活化水平，从而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。 2023 年 11 月 24 日，信达生物宣布 NMPA 已正式受理 IBI351 的 NDA 并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者。IBI351 是中国首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。

2023 年 12 月 1 日，信达生物在 2023 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布了 IBI351 单药治疗肺癌及结直肠癌的两项临床研究数据更新。IBI351 单药治疗 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者 II 期注册临床研究初步数据结果显示：截至 2023 年 6 月 13 日，共有 116 例 NSCLC 受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的 ORR 达 46.6%，达到了预设的主要终点；DCR 达 90.5%。中位 DoR 为 8.3 个月，出现肿瘤缓解的受试者，53.7%（29/54）仍在治疗中。中位 PFS 为 8.3 个月，中位 OS 尚未达到。IBI351 总体耐受性良好。截至数据分析日，共有 90.5%（105/116）的受试者发生 TRAE，大部分为 1-2 级，最常见的 TRAEs 为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、乏力和蛋白尿。40.5%的受试者发生 3 级及以上 TRAEs。此外公司还更新了 IBI351 在结直肠癌中的数据：截至 2023 年 6 月 13 日，共有 56 例晚期 CRC 受试者纳入分析（其中 700mg QD 剂量组 3 例，450mg BID 剂量组 4 例，600mg BID 剂量组 48 例，750mg BID 剂量组 1 例）。600mg BID 剂量组中共有 48 例受试者接受了至少一次肿瘤评估，确认的 ORR 为 45.8%，DCR 为 89.6%。中位 DoR 尚未达到，6 个月 DoR 率 65.5%。中位 PFS 7.6 个月。中位 OS 尚未达到，6 个月 OS 率 91.1%。600mg BID 剂量组中共有 27 例受试者既往接受了 2 线及以上的系统性治疗。确认的 ORR 为 63.0%，DCR 为 88.9%。共有 94.6%的受试者发生 TRAE，大部分为 1-2 级，约 23.2%的受试者发生 3 级 TRAEs，无 4 级和 5 级的 TRAEs 以及导致治疗终止的 TRAEs 发生。

3、IBI363：全球进度最快的 PD-1/IL-2 双抗融合蛋白

IBI363 是由信达生物自主研发的 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白，全球研发进度领先。 IBI363 具备独特的分子设计，IL-2 臂采用 α-biased 设计，在提高疗效的同时降低 IL-2 相关毒性，而 PD-1 结合臂可以实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。因此 IBI363 能够同时阻断 PD-1 通路和激活 IL-2 通路，更精确地实现对肿瘤特异性 T 细胞的靶向激活。

白细胞介素 2（Interleukin-2，IL-2）在 T 细胞发育和扩增中发挥重要作用，然而用于治疗肿瘤时存在选择性差、治疗窗窄、副反应大的问题，未能广泛应用于临床。IL-2 作为一个双功能的细胞因子，既可以通过 IL-2 受体 αβγ 三聚体诱导激活 CD4+ Treg 细胞，维持机体免疫抑制，又可以通过 IL-2 受体 βγ 二聚体刺激 CD8+T 和 NK 细胞，维持机体抗肿瘤作用。绝大多数开发者采取去除 IL-2 与 IL-2 受体 α 的结合的策略，来减少 IL-2 突变对 Treg 细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化 IL-2 的抗肿瘤效果，然而临床疗效不佳。 α-biased 设计与“not-α”IL-2 突变体相比较，可以更有效的激活肿瘤特异性 CD8+ T 细胞，展现出更优秀的抗肿瘤活性；在外周更偏向于扩增外周 Treg 细胞，从而减少 IL-2 带来的毒性；和抗 PD-1 具有协同作用，在 PD-1 耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。 IBI363 的早期临床试验已完成超过 200 例患者首次给药，剂量爬坡水平至其他 IL-2 药物的 40-200 倍，多个剂量组中观察到耐受性良好。在 IO 治疗失败或“冷肿瘤”患者中已观察到初步疗效信号。

（二）代谢：大适应症潜力可期，重磅品种进度领先

信达生物在代谢领域布局了高脂血症、糖尿病、痛风、肥胖等大适应症，市场空间巨大，增长潜力可期。其中 PCSK9 单抗托莱西单抗已获批上市，全球首创 GLP-1R/GCGR 双激动剂玛仕度肽已报产。

1、玛仕度肽：全球首个报产 GLP-1R/GCGR 双重激动剂

2023 年，全球 GLP-1 药物销售额已超过 350 亿美元，并仍然保持快速增长。随着新产品获批，国内 GLP-1 市场也迎来了高速增长。而对健康身材的追求，更使得减肥成为大众消费需求，辉瑞预测 GLP-1 产品销售峰值有望达到 900 亿美元。

GLP-1 单靶点药物在临床和商业化上表现优异，GLP-1 相关的多靶点药物研发成为新的研发热点。礼来的替尔泊肽是同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1），于 2022 年 5 月获得 FDA 批准用于治疗 II 型糖尿病。凭借相比单靶点药物更突出的疗效，销售额增长迅猛，2023 年已超过 50 亿美元。2023 年 11 月，替尔泊肽肥胖适应症获批。玛仕度肽（IBI362）是信达生物与礼来共同推进的一款胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R） /胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂。作为一种人体内天然存在的胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动 GLP-1R 促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动 GCGR 增加能量消耗和代谢速率，从而达到持续减重的疗效。GCGR 在多个主要代谢器官/组织表达（包括肝脏，脂肪，脑等），尤其是在肝脏细胞上丰富表达，激活 GCGR 将提升肝脏脂肪消耗，并加速基础能量代谢。目前，玛仕度肽在中国超重或肥胖受试者（GLORY-1 和 GLORY-2）和 II 型糖尿病受试者（DREAMS-1，DREAMS-2 和 DREAMS-3）中的五项 III 期临床研究正在进行中。其中，GLORY-1 研究已经达成主要终点和所有关键次要终点。

2024 年 2 月，玛仕度肽的首个 NDA 获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，成为全球首个申报上市的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂，研发进度领先。

2024 年 1 月，玛仕度肽 9mg 高剂量组临床 III 期试验 GLORY-2 完成首例受试者给药，计划入组约 450 例受试者，随机接受玛仕度肽 9 mg 或安慰剂治疗。研究的主要终点是第 60 周时受试者体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。此前，一项 BMI≥30 kg/m2 的中国肥胖受试者中开展的 II 期研究结果显示，在给药 48 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重降幅相较安慰剂组的差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组差值达−17.8 kg，显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等。

玛仕度肽整体安全性和耐受性良好。胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻）是最常发生的不良事件，绝大多数为轻中度。整体安全谱与 GLP-1 类药物和玛仕度肽的既往研究中观察到的保持一致，且未发现新的安全性信号。无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件，未见心血管风险增加的安全性信号。

2、托莱西单抗：首个获批上市的国产 PCSK9 单抗

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是参与调控 LDL-C 的重要靶点之一。血液经过肝脏时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor，LDLR）能够结合 LDL，并内吞进入溶酶体降解。随后 LDLR 会循坏返回细胞表面继续结合新的 LDL-C，进一步降低血浆中 LDL-C 的水平。 PCSK9 能够高亲和性结合 LDLR，导致 LDLR 内吞后降解，降低细胞表面 LDLR 水平从而造成患者体内 LDL-C 蓄积，增加心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症的患者体内 PCSK9 存在功能获得性突变。因此，降低 PCSK9 的表达水平能够恢复 LDLR 运载 LDLC 的能力，降低 LDL-C 水平。

托莱西单抗（商品名信必乐®）是信达生物自主研发的 PCSK9 单抗，于 2023 年 8 月获得 NMPA 批准用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，是中国首个获批的本土自主研发 PCSK9 抑制剂。

本次获批主要是基于三项 III 期注册临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2 和 CREDIT-4）的结果。信必乐®获批的给药方案包括 150 mg Q2W、450 mg Q4W 和 600 mg Q6W，在 III 期注册临床试验中均能有效降低 LDL-C、总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）和脂蛋白 a（Lp(a)）水平。 CREDIT-1 研究是一项评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。第 48 周时，托莱西单抗 450 mg Q4W 组和 600 mg Q6W 组的 LDL-C 水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−65.04%和−57.31%，P 值均<0.0001。两组 LDL-C 水平较基线下降 50%及以上的患者比例分别为 87.8%和 71.8%，相应的安慰剂组分别为 1.0%和 2.0%，与相应安慰剂组相比的 P 值均<0.0001。 CREDIT-2 研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究。第 12 周时，托莱西单抗 150 mg Q2W 组和 450 mg Q4W 组的 LDL-C 水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−57.37%和−61.90%，P 值均<0.0001。两组 LDL-C 水平较基线下降 50%及以上的患者比例分别为 59.6%和 75.0%，相应的安慰剂组均为 0，与相应安慰剂组相比的 P 值均<0.0001。

CREDIT-4 研究是一项评估中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。第 12 周时，托莱西单抗 450 mg Q4W 组的 LDL-C 水平较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值为−63.02%，P 值<0.0001。LDL-C 水平较基线下降 50%及以上的患者比例为 90.5%，安慰剂组为 2.0%，与安慰剂组相比的 P 值<0.0001。在以上 3 项研究中，均观察到 TC、non-HDL-C、载脂蛋白 B 和脂蛋白 a 水平较基线具有临床意义和统计学显著性的下降。一项纳入 1091 例接受托莱西单抗治疗的原发性高胆固醇血症患者的安全性汇总分析结果表明，托莱西单抗双盲治疗阶段的不良反应包括上呼吸道感染（9.6%）、尿路感染（7.3%）、注射部位反应（5.7%）、关节痛（3.1.%）、背痛（2.2%）和鼻咽炎（2.0%）。

3、IBI128：痛风领域具备同类最佳潜力的 XO 抑制剂

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，定义为非同日两次血尿酸水平超过 420 μmol/L（或 7 mg/dL）。当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度时，会在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，导致痛风。高尿酸血症和痛风是多系统受累的全身性疾病，也是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素。根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》，高尿酸血症的患病率为 2.6%-36%，痛风为 0.03%-15.3%，并且呈现逐年上升和发病年轻化的趋势。中国高尿酸血症的总体患病率为 13.3%，痛风为 1.1%。2020 年全球高尿酸血症及痛风患病人数达 9.3 亿人，中国高尿酸血症及痛风患病人数达 1.7 亿人，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。目前高尿酸血症和痛风的治疗手段相对有限，常用药物包括黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂和 URAT 抑制剂。XO 抑制剂通过抑制尿酸生成发挥治疗效果，别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的 XO 抑制剂，获多国指南推荐为一线用药；非布司他存在心血管风险，欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药，仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用。苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白 1（URAT1）抑制肾小管尿酸重吸收，以促进尿酸排泄，适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者，然而有报道表明其可能引起爆发性肝坏死，未获得 FDA 批准上市。

IBI128 在临床 II 期研究中展现出潜在同类最佳特征。IBI128 起效快，起始治疗两周内即显示出显著的降血清尿酸效力。第三个月在降血清尿酸（sUA）水平至< 5 mg/dL 的达成率上显著优于非布司他，也即该研究的主要终点。IBI128 安全性和耐受性特征良好，无严重的 TEAEs 发生；三例重度 TEAEs 得到解决，且判定与药物无关，相较 URAT 类药物，无肾脏方面安全性顾虑。

LG 化学已于 2022 年第四季度启动两项国际多中心 3 期临床研究，信达生物负责中国的临床开发，计划将与 IBI128 的国际临床开发和注册进度保持同步。

（三）自免：首款国产 IL23p19 单抗潜在优效，早期管线差异化布局

信达生物在自免领域已有一款阿达木单抗类似物苏立信获批上市，8 项适应症获批并纳入医保。自主研发的IL23p19单抗国产进度最快，已进入临床III期。早期项目布局OX40L、 CD40L 等差异化靶点，全球首创 IL-4Rα/TSLP 双抗已进入临床 I 期。

1、IBI112：首个进入临床 III 期的国产 IL23p19 单抗

IBI112 是信达生物自主研发的重组抗 IL23p19 亚基单抗，通过阻止 IL-23 与细胞表面受体结合，阻断 IL-23 受体介导信号通路发挥抗炎作用，可以直接减少银屑病相关的淋巴细胞因子如 IL-17 的产生，并在长期内减少皮肤中致病性 T 细胞的数量。 IBI112 是首个进入临床 III 期的国产 IL23p19 单抗，于 2023 年 2 月启动临床 III 期并已完成患者入组，此外溃疡性结肠炎的临床 II 期研究也正在进行。

IBI112 具备长效优势，经过生物工程将 IgG 抗体 Fc 端突变以增强 Fc 端和 FcRn 受体的结合，从而延长半衰期。IBI112 给药周期为 Q12W，相比其他靶点单抗药物减少注射频率，显著改善患者生活质量。临床 II 期研究结果显示，IBI112 疗效能够长期维持，52 周治疗仍有持续临床获益。第 52 周时，66.7%~86.0%的受试者实现 PASI90，81.6%~88.0%的受试者实现 PASI75，其中一组最高可使 50%的受试者实现皮损完全清除（PASI100）。

2、IBI353：新一代 PDE4 抑制剂

PDE4 是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性 PDE，由免疫细胞和炎症细胞表达，包括 T 细胞、粒细胞、巨噬细胞等。抑制 PDE4 会提高 cAMP 水平，高 cAMP 水平倾向于抑制增殖和细胞因子的产生。 Orismilast（IBI353）是新一代 PDE4 抑制剂，选择性更强，能够高效抑制与炎症相关的 PDE4 亚型；采取新型修饰释放递送系统，有望扩大治疗窗口。2021 年，信达生物与 UNION therapeutics 达成战略合作，获得 IBI353 在中国（含中国大陆、港澳台地区）的独家研发及商业化权利。 IBI353 能够覆盖广泛的自免适应症，并且与信达生物在皮肤相关自免疾病领域布局的自研管线具有协同价值。UNION 已在银屑病（口服给药）和特应性皮炎（局部给药）完成概念验证，化脓性汗腺炎临床 II 期研究也已取得阳性结果。2023 年上半年，信达生物完成了 IBI353 国内 I 期桥接试验健康受试者给药。

UNION 在海外开展的临床 IIa 期试验结果显示，非头对头对照试验对比，Orismilast 在治疗中重度银屑病患者中展现出了比 Otezla 高 50%的疗效；在 sPGA 评估中，取得清除/基本清除的患者比例，Orsimilast 是 Otezla 的 2 倍以上。 2023 年 11 月，UNION 公布 IBI353 治疗中重度银屑病的临床 IIb 期数据，从基线到第 16 周，与安慰剂相比，IBI353 显著降低了银屑病面积和严重程度指数（PASI）。IBI353 组中 39.5%至 49.0%的患者达到 PASI75，22.0%至 28.3%的患者达到了 PASI90，而安慰剂组则分别为 16.5%和 8.3%，具有显著差异。UNION 公司已准备推进中重度银屑病临床 III 期研究。

3、早期自免管线差异化布局

OX40 是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于活化的 T 细胞表面，与配体 OX40L 结合后激活下游免疫应答，促进 T 细胞存活、分化及免疫应答。该靶点的药物研发集中于两个领域：OX40 激动剂主要开发用于肿瘤治疗，增强肿瘤特异性效应 T 细胞免疫反应，提升杀伤肿瘤细胞的作用；OX40/OX40L 拮抗剂则主要开发用于治疗自身免疫疾病，通过阻断 OX40 和 OX40L 的结合抑制自免疾病中过度活化的免疫反应。 OX40/OX40L 相比传统自免靶点具备独特优势，是极具潜力的自免疾病靶点：OX40 通路位于免疫反应较上游，因此 OX40/OX40L 拮抗剂能够广泛抑制多种自免相关信号通路，并且作用效果更为持久。全球进度最快的 OX40L 药物为赛诺菲的 amlitelimab，最初由英国生物技术公司 Kymab 开发，2021 年 1 月赛诺菲以 14.5 亿美元收购 Kymab 获得了 KY1005。2023 年 10 月 13 日，赛诺菲宣布于欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会发布了 OX40L 抗体 amlitelimab 治疗中重度特应性皮炎临床 IIb 期研究 STREAM-AD 数据，与安慰剂相比接受四种不同剂量 amlitelimab 16 周治疗后患者湿疹面积和严重程度指数评分(EASI)均展现出统计学意义的改善。

除赛诺菲之外，全球第二款 OX40L 单抗由信达生物研发，用于治疗特应性皮炎，已启动临床 I 期试验。

CD40/CD40L 通路与 OX40/OX40L 类似，同属肿瘤坏死因子超家族。CD40 在抗原呈递细胞如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等细胞表面表达，与 T 细胞表面的 CD40L 结合，参与 T 细胞活化。CD40/CD40L 通路已成为自免疾病药物研发的重要靶点，通过 CD40 或 CD40L 单抗阻断该通路有望抑制过度激活的 T 细胞免疫反应。赛诺菲研发的 CD40L 单抗 frexalimab 在多发性硬化适应症中表现出积极的疗效。临床 II 期结果显示，12 周治疗后，相比安慰剂组，高剂量和低剂量 frexalimab 组中患者的钆增强(GdE)T1 病变分别减少了 89%和 79%，具有显著差异。目前，赛诺菲正在临床 III 期研究中做进一步探索。

2023 年，安进以 278 亿美元收购 Horizon Therapeutics 公司，获得其研发的 CD40L 拮抗剂 dazodalibep。Dazodalibep 治疗干燥症的两项临床 II 期研究均达到主要终点：在中度至高度疾病活动度的人群中，治疗 24 周 dazodalibep 组与安慰剂组患者 ESSDAI 评分分别降低 6.3 和 4.1 分（p=0.017）；在患者报告症状中重度的人群中，治疗 24 周 dazodalibep 组与安慰剂组患者 ESSPI 评分分别降低 1.8 分和 0.53 分（p=0.0002）。

全球已有三款靶向 CD40L 的药物进入临床 III 期阶段，信达生物 IBI355 是目前唯一一款国产 CD40L 单抗，正在开展 I 期临床研究。

（四）眼科：差异化设计致力解决未满足需求

信达生物眼科领域布局四款研发管线，适应症涉及甲状腺眼病、nAMD 及 DME，其中进度最快的 IBI311 已完成临床 III 期试验，即将申报上市。公司围绕血管生成机制设计了三款药物，致力于更长效且更全面地抑制致病信号通路。

1、IBI311：国内首款完成临床 III 期研究的 IGF-1R 单抗

甲状腺眼病（TED）是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病，GD），是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED 年发病率预估为16/100,000 人（女性）和 2.9/100,000 人（男性），患病率为 0.1-0.3%。目前，国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，海外首款且目前唯一一款获批的 IGF-1R 单抗替妥木单抗由 Horizon Therapeutics 研发，于 2020 年 1 月获得 FDA 批准上市，2023 年销售额近 18 亿美元。 IBI311 是信达生物自主研发的靶向 IGF-1R 的单克隆抗体，可以通过阻断 IGF-1 和 IGF-2 与 IGF-1R 的结合，抑制 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）的脂肪细胞活化，避免 OFs 活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成以及炎症反应，进而减轻 TAO 患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状。

2024 年 2 月 20 日，信达生物宣布 IBI311 在中国 TED 受试者中开展的临床 III 期研究 RESTORE-1 达到主要终点，计划将向 CDE 提交新药上市申请。IBI311 有望成为全球第二款、国内首款获批上市的 IGF-1R 单抗。 RESTORE-1 是一项在 TED 受试者中评估 IBI311 有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的 II/III 期临床研究。研究结果显示，RESTORE-1 的 III 期阶段主要研究终点顺利达成：第 24 周时，接受 IBI311 治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm 的受试者比例）显著优于安慰剂组：IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为 85.8%和 3.8%，两组差异为 81.9%（P<0.0001）。此外，研究的关键次要研究终点如研究眼的眼球总体应答率(研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm 及研究眼临床活动性评分改善≥2 分的受试者比例)、研究眼临床活动性评分（CAS）为 0 或 1 的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成， IBI311 对上述指标的改善显著优于安慰剂组。整个研究期间 IBI311 整体安全性良好，未发生严重不良事件。

2、IBI302：全球首个眼用抗 VEGF/补体的双特异性融合蛋白

年龄相关性黄斑变性（AMD）是累及黄斑区视网膜，导致中央视力损害的进展性眼部疾病，发病率随年龄增加而升高。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是 AMD 的主要类型之一，占所有 AMD 患者的 15%~20%，也是造成 65 岁以上的 AMD 患者中心视力丧失的最主要原因。AMD 在我国发病率呈逐年上升的趋势，已跃居我国第三大致盲原因。 AMD 的病理机制并没有完全阐明，目前普遍认可 VEGF 表达增加诱导的血管新生是 nAMD 发病的主要原因。眼用抗 VEGF 药物带来了显著的视力获益并改变了 nAMD 的病程，2023 年市场规模已超过 130 亿美元。然而频繁的给药和访视（每 4 周或 8 周一次）给患者、家庭和社会带来沉重负担。罗氏 VEGF/ANG2 双抗 faricimab 凭借在 wAMD、 DME 等 III 期临床研究中非劣或者优于阿柏西普、3-4 个月一针的优势，上市第二年开始大幅放量，2023 年销售额已达到 27 亿美元。

目前针对 nAMD 的药物开发主要延长给药间隔，针对黄斑萎缩或视网膜纤维化的在研药物较少。IBI302 是信达生物自主研发的全球首个眼用 VEGF/补体双特异性重组全人源融合蛋白。N 端为 VEGF 结合域，能够与 VEGF 家族结合阻断 VEGF 介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合 C3b 和 C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302 潜在通过同时抑制 VEGF 介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。 2023 年 AAO 会议上，信达生物公布了 IBI302 临床 II 期研究最新数据。231 例 nAMD 受试者按 1:1:1 随机接受 2 mg IBI302、4 mg IBI302 或 2 mg 阿柏西普治疗（3 针每 4 周一次的负荷治疗，之后每 8 周间隔给药，整个试验持续至 52 周）。研究的主要终点为 36 周时研究眼最佳矫正视力（BCVA）较基线的改变。研究结果显示：第 36 周时 IBI302 2 mg/4 mg 组 BCVA 改善情况非劣于阿柏西普 2 mg 组：第 36 周时 IBI302 2 mg 组、IBI302 4 mg 组、阿柏西普 2 mg 组 BCVA 较基线变化均值分别为+10.6、 +11.4 和+12.0 个字母。各组间光学相干断层扫描（OCT）测量的视网膜中央厚度（CST）改善情况相当。此外观察到 IBI302 预防黄斑萎缩和纤维化发生的初步信号：第 52 周时 IBI302 2 mg 组、IBI302 4 mg 组、阿柏西普 2 mg 组 OCT 上黄斑萎缩的发生率分别为 5.2%、5.2%、9.1%；彩色眼底照相上纤维化的发生率分别为 16.9%、11.7%、14.3%。安全性方面，IBI302 2 mg 组、IBI302 4 mg 组、阿柏西普 2 mg 组安全性相当，IBI302 组无眼内炎或视网膜血管炎发生。

公司还开展了高浓度（8mg）IBI302 的临床 II 期研究，进一步观察在更长给药间隔下的疗效持久性、纤维化抑制和黄斑萎缩改善上的潜力。结果显示，IBI302 8mg 治疗组 126 名受试者中，基于 20 周疾病活动度评估(DAA)中约 90%受试者负荷剂量注射后维持疾病控制状态，89%疾病稳定。IBI302 高剂量有望延长给药间隔，达到 Q12W 给药间隔的受试者比例在 6.4mg 和 8mg 组中分别为 81%和 88%。

2023 年 10 月 9 日，信达生物宣布 IBI302 的 III 期临床研究 STAR 完成首例受试者给药。 STAR 是一项在 nAMD 受试者中进行的随机、双盲、活性对照的 III 期临床研究，旨在评估玻璃体腔注射 8mg IBI302 的疗效和安全性，以支持 IBI302 的上市注册申报。本试验计划入组 600 例受试者，并按 1:1 比例随机分配至 8mg IBI302 组和 2mg 阿柏西普组：所有受试者的访视均为每 4 周一次（Q4W），分配至 IBI302 组的受试者将接受 8mg IBI302 玻璃体腔注射（Q4W）至第 8 周，继之以个性化间隔给药（PTI）8mg IBI302 玻璃体腔注射；随机分配至阿柏西普活性对照组的受试者将接受2mg阿柏西普玻璃体腔注射（Q4W）至第 8 周，继之以 2mg 阿柏西普玻璃体腔注射（Q8W）。该试验的主要研究终点为第 44、 48 和 52 周时研究眼最佳矫正视力（BCVA）均值较基线的改变。所有受试者将持续接受玻璃体腔注射至第 96 周，并在第 100 周进行最终研究访视。

3、VEGF 组合：更长效且更全面地抑制致病信号通路

信达生物在眼科领域还布局了两款 VEGF 相关的双靶点药物，均处于临床 I 期研究阶段。 IBI333 是由信达生物制药自主研发的重组抗 VEGF-A 和 VEGF-C 双特异性抗体融合蛋白：其由血管内皮生长因子受体衍生的肽结构域、人 IgG1 的 Fc 功能区和抗-VEGF-C 单域抗体三部分组成。IBI333 可以阻断 VEGF-A 介导的信号通路，抑制血管内皮细胞增殖，从而抑制血管新生，减少血管渗漏。同时，IBI333 可以减少由 VEGF-C 诱导的上皮细胞窗形成，进一步降低血管通透性，并可抑制机体代偿性上调表达的 VEGF-C 与内源性 VEGF 受体的结合，实现对眼内 VEGF 信号通路更全面、更有效的阻断。2023 年 2 月，信达生物启动 IBI333 临床 I 期，治疗 nAMD 患者。 IBI324 是信达生物自主研发的抗 VEGF-A 以及抗 Ang-2 双靶点特异性重组全人源化抗体：N 端能够阻断 VEGF-A 介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，减少新生血管渗漏；C 端为 Ang-2 结合域，不结合 Ang-1，抑制 Ang-2 与 Tie-2 受体结合，改善对其他炎症因子的敏感性，进一步稳定血管，抑制血管渗漏。IBI324 同时阻断 VEGF-A 和 Ang-2 的双重机制，可能为 DME 患者带来更多临床获益。相比同类机制产品，IBI324 展现出对 VEGF-A 和 Ang2 完全阻断效应。2022 年 8 月，信达生物启动 IBI324 临床 1 期，治疗糖尿病黄斑水肿(DME)患者。

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