【平安证券】始于创新、强于执行力，血液瘤及自免领域管线双开花.pdf

2024-03-21

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一、业绩业务

1.1 公司发展历程

公司立足于肿瘤及自免领域药物研发，“A+H”两地成功上市。公司专注于恶性肿瘤及自身免疫性疾病领域药物研发，于2015 年由拥有丰富新药研发及企业管理经验的崔霁松博士和世界著名结构生物学家施一公院士联合创立，拥有一体化生物医药平台和强大的内部研发实力。2020 年公司成功在香港交易所上市，2022 年科创板上市募资总额超 29 亿元。公司首款商业化产品奥布替尼 2020 年 12 月国内获批上市，2021 年底进入国家医保目录，2023 年新增适应症续约谈判；坦昔妥单抗（Tafasitamab）治疗方案于 2022 年底在香港获批上市并在博鳌和大湾区获批使用。公司以潜在同类最佳/首创靶向疗法为战略重心，争当血液瘤领域领导者及自身免疫和实体瘤领域有力竞争者。

1.2 公司股权结构

公司股权结构相对分散，不存在控股股东和实际控制人。公司主要大股东包括公司创始管理成员崔霁松博士、施一公博士家属赵仁滨博士及国内顶级投资公司。截至 2023 三季度，公司第一大股东为高瓴资本旗下 HHLR 及其一致行动人，合计持股比例 11.83%；Sunny View Holdings Limited 及 Renbin Zhao（赵仁滨）家族持股 8.2%，Sunland BioMed Ltd 及 Jisong Cui （崔霁松）家族持股 7.23%，不存在控股股东和实际控制人。

1.3 公司管理及生产

公司拥有兼具国际创新视野与深刻行业洞察的创始团队和管理团队。公司创始人长期合作多年，彼此专业互补且配合默契，共同推进公司高效快速发展。崔霁松博士曾担任保诺科技（北京）有限公司的总经理及美国默克的早期开发团队的负责人；施一公博士是知名的结构生物学家，现为中国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员、西湖大学创始校长、清华大学生命科学学院讲席教授等。公司的主要管理团队成员拥有辉瑞、GSK、BMS 等大型跨国药企的资深工作经验，在创新药研发、生产和商业化等各个环节为公司注入远见卓识。

公司已构建从源头创新、临床开发、生产到商业化的全产业链平台。公司在北京、南京、上海、广州、香港以及美国均设有分支机构，北京 8300 平米和南京 3350 平米研发基地于 2016 年投入运营，广州 5 万平米生产基地于 2020 年竣工，按照美国、欧盟、中国等国家 GMP 标准建设并获得生产许可证，目标产能为每年 10 亿片，预计2024 年广州基地完成 3万平米二期扩建。目前广州生产大部分奥布替尼商业化产品及所有其他临床药品，此外 2023 年北京大分子 CMC 平台投入使用。

1.4 公司整体业绩概况

公司收入主要来源于奥布替尼销售放量，在手现金充沛稳步推进研发进展。2017-2020 年公司尚未有产品商业化，收入主要来源于向生物医药公司提供研发服务。2020 年底奥布替尼国内上市，2021 年奥布替尼销售收入达 2.15 亿元，此外 2021年就奥布替尼 MS 适应症授权确认 Biogen 首付款7.76 亿元；2022 年收入主要来自奥布替尼产品销售，全年产品营收达 5.66 亿元（+163.6%）；截至 2023 前三季度公司实现收入 5.37 亿元（+21.7%）。此外公司在手现金充沛，截至 2023三季度末现金及现金等价物达 85.8 亿元，基于充足的现金保障，公司将稳步推进研发管线项目进展。

1.5 公司 2024 年管线里程碑及催化

2024 年肿瘤领域待进展节点：（1）奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL）国内递交 NDA；（2）奥布替尼二线治疗套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）美国递交 NDA；（3）Tafasitamab 治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）于 2024 上半年国内递交 NDA；（4）ICP723（第二代 Pan-TRK 抑制剂）治疗 NTRK 基因融合阳性实体瘤于 2024 年底国内递交 NDA；（5）ICP-248（BCL2）国内单药治疗非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）临床Ⅰ期数据读出；美国开展临床Ⅰ期；国内与奥布替尼联用一线治疗 CLL/SLL 递交 IND。

2024 年自免领域待进展节点：（1）奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia,ITP）完成临床Ⅲ期入组；（2）奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）完成临床Ⅱb 期入组；（3）奥布替尼海外治疗多发性硬化症（multiple sclerosis,MS）待观察推进入临床Ⅲ期；（4）ICP-332（TYK2 JH1 抑制剂）治疗特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）国内启动临床Ⅲ期；开启第二个自免适应症临床Ⅱ期，并在美国开展临床试验；（5）ICP-488（TYK2 变构抑制剂）治疗银屑病（psoriasis,PsO）完成临床Ⅱ期入组。

二、奥布替尼

BTK 章节主要就几大问题展开详尽分析讨论：（1）BTK 靶点和信号通路是什么；（2）对于药物开发上，BTKi 可探索的适应症方向；（3）BTKi 药物研发的技术迭代；（4）BTKi 市场规模有多大；（5）BTKi 已上市药物治疗血液肿瘤的竞争格局；（6）重点分析公司产品奥布替尼的独创设计、适应症布局及商业化拓展；（7）奥布替尼估值。

2.1BTK 靶点在 B 细胞淋巴瘤和自身免疫疾病双开花

BTK 在治疗 B 细胞淋巴瘤和自身免疫疾病均取得进展。B 细胞受体（B cell receptor,BCR）信号通路的慢性持续性激活在B 细胞血液系统疾病的发生发展中发挥关键作用。布鲁顿酪氨酸激酶（Burton’s tyrosine kinase,BTK）是该信号通路中的一个重要激酶。通过靶向 BTK 而调控 BCR 信号通路的传导，已成为治疗多种 B 细胞淋巴瘤的一大方向。BTK 大量表达可以使 BCR 信号通路异常激活，使 B 细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性 B 细胞，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病；除 BCR 信号通路外，BTK 也在巨噬细胞 Fc 受体信号通路中发挥作用。B 细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两大主要细胞类型，使得 BTK 成为治疗自身免疫疾病新靶点。

2.2BTK 抑制剂是治疗 B 细胞淋巴瘤重要靶点

目前 BTK 主要应用是在 B 细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括复发/难治套细胞淋巴瘤 R/R MCL、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤 CLL/SLL、华氏巨球蛋白白血症WM、复发或难治性边缘区淋巴瘤 R/R MZL 等。

（1）第一代 BTK 抑制剂（伊布替尼）：伊布替尼由强生&艾伯维合作开发（强生负责美国以外地区商业权利，2015年3 月艾伯维斥资 210 亿美元收购 Pharmacyclics，获得伊布替尼美国市场商业权利），伊布替尼使 B 细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代，但其选择性差，除了抑制 BTK 外，还抑制 EGFR、TEC 等多个靶点出现脱靶效应，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用，其专利于 2026 年底到期；（2）第二代 BTK 抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼）：解决第一代出现的副作用问题，提高选择性减轻药物脱靶效应；（3）第三代 BTK 抑制剂（吡托布鲁替尼）：非共价可逆结合，解决耐药性难题。第一二代共价 BTK 抑制剂已广泛成为 CLL/SLL 的标准治疗方案，多项随机临床实验表明，与化疗对照组相比，共价BTK 抑制剂治疗组无进展生存期（PFS）有所改善，从而导致了在临床中从化疗方案向基于靶向药物的转变，旨在持续治疗，直至疾病进展或由于不可接受的毒性而需要停药为止。目前上市的第一代及第二代均为共价 BTKi，疾病进展和获得性耐药（Cys481 突变，在MCL 和高危 CLL/SLL 发生机率更高）而停止治疗仍是共价 BTKi 的限制所在。非共价 BTKi 可逆性与 BTK 结合，不与 C481 结合，旨在解决共价 BTKi 带来的毒性和耐药性限制问题。

2.3BTK 抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤对比

国内三款 BTK 抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）均已进入医保，奥布替尼年治疗费用相较最低。2017 年伊布替尼国内上市，当年纳入医保，降价 65%左右，医保支付价格 189 元/粒/140mg；2020 年泽布替尼国内上市，当年纳入医保，降价 44%左右，医保支付价在 99 元/粒/80mg，2021 年新增WM 适应症，续约谈判价格为85 元/粒/80mg（在 2020年基础上再度降价 14%）。2020 年底奥布替尼国内上市，2021 年公司采取的销售策略为赠药模式，2021 年底进入医保目录后取消赠药，医保支付价为 119 元/粒/50mg，降幅 51%左右，2023 年奥布替尼新增 2L MZL 适应症，最新医保价格较 2023年未降低。从治疗费用来看，奥布替尼相比进口伊布替尼具备价格优势，略低于泽布替尼。

2.3.1 BTK 抑制剂治疗 R/R MCL 疗效和安全性优势

BTK 抑制剂治疗 R/R MCL 显示持续疗效及更优安全性。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚类，以老年男性为主，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。大多数 MCL 患者经一线治疗后仍会不可避免出现复发，复发后的 MCL 接受免疫化疗获益优先，中位无进展生存期不足 1 年，预后较差。MCL治疗的终极目标是使患者获得深度缓解（CR）并维持持久缓解，延长生存的同时尽可能降低不良反应。BTK 抑制剂目前是R/R MCL 患者的首选治疗方案，针对初治 MCL 患者，BTK 抑制剂被推荐一线用于常规化疗无法耐受者，一线治疗仅达部分缓解也可考虑采用 BTK 抑制剂以提高疗效；对于复发难治患者，BTK 抑制剂建议越早用药，以达到更快的缓解及更长的生存获益。

二代 BTK 抑制剂弥补伊布替尼选择性差缺陷，提供完全、持久的 BTK 抑制作用。第一代 BTK 抑制剂伊布替尼因无法完全持久抑制 BTK，疗效欠佳，大多 MCL 患者只达到部分缓解（PR），此外伊布替尼存在脱靶效应，影响治疗安全性；二代 BTK 抑制剂通过结构优化，旨在达到“高效低毒“。单臂Ⅱ期非头对头数据作为参考，泽布替尼相较伊布替尼 ORR 率和 CR 率均有较大提高，奥布替尼同样显现 ORR 率提升。此外 2023 年 4 月《Blood Advances》上发表了奥布替尼治疗R/R MCL 临床Ⅰ/Ⅱ期研究 23.8 个月的随访结果，中位 DOR 为 22.9 个月，中位PFS 为 22 个月，中位 OS 尚未达到，相较伊布替尼显示更长的 PFS。

2.3.2 BTK 抑制剂治疗复发和初治 CLL/SLL 均具有较强疗效

BTK 抑制剂单药或联用治疗复发或难治性 CLL/SLL 均被证实有效：临床Ⅲ期试验 RESONATE 和 ASCEND 分别证明单药伊布替尼和阿卡替尼在治疗 R/R CLL/SLL 具有强大疗效。在R/R CLL/SLL 适应症上，泽布替尼开启头对头伊布替尼Ⅲ期 ALPINE 试验，以研究者评估的 ORR 为主要终点，中期分析结果显示泽布替尼组 ORR 显著高于伊布替尼组（泽布替尼 78.3% VS 伊布替尼 62.5%）。在联用治疗上，双盲安慰剂对照Ⅲ期 HELIOS 试验结果表明伊布替尼联合苯达莫司汀加利妥昔单抗（B/R）可提高疗效；

BTK 抑制剂有望成为新诊断 CLL/SLL 无化疗治疗方案：针对初治 CLL/SLL 患者临床Ⅲ期（RESONATE-2）试验表明，伊布替尼单药疗法优于单药苯丁酸氮芥（CLB）化疗，且长期随访（中位5 年）证明伊布替尼在一线治疗 CLL/SLL的持续获益，伊布替尼治疗组的 5 年 PFS 率达 70%；此外随机开放标签Ⅲ期试验iLLUMINATE 和 ELEVATE-TN 表明 BTK 抑制剂加 CD20 单抗无化疗组合作为CLL/SLL 一线治疗疗效优于标准化学免疫治疗方案。

奥布替尼治疗 R/R CLL/SLL 显现更高的完全缓解率，安全性良好。非头对头临床数据对比来看，第一二代BTK 抑制剂治疗 R/R CLL/SLL 研究中，奥布替尼单臂临床Ⅱ期结果表明总缓解率 ORR 达 93.8%；完全缓解率 CR 达 30%，高于竞品；且安全性良好，3 级或 4 级房颤事件发生率为 0。

2.3.3 奥布替尼为国内唯一获批 BTK 抑制剂用于治疗 R/R MZL

目前复发/难治边缘区淋巴瘤（Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma,R/R MZL）在临床中治疗选择有限，根据 CSCO 指南，无症状Ⅲ/Ⅳ期 MZL 患者可给与等待治疗。奥布替尼为国内唯一 BTK 抑制剂用于治疗 R/R MZL。

奥布替尼为国内唯一获批 BTK 抑制剂。2023 年 4 月奥布替尼国内获批 2L MZL 适应症，临床数据显示中位随访 22.3 个月，ORR 达 57.8%，CR 率为 12%，中位无进展生存期 PFS 高达 36 个月，显著优于伊布替尼美国数据（仅 14.2个月），且奥布替尼≥3 级不良反应发生率 31%远低于伊布替尼67%。

2.4BTK 抑制剂进军自身免疫及炎症疾病

BTK 抑制剂作为 B 细胞信号传导节点，同样是连接多种免疫相关途径的重要组成部分。除了 B 细胞，BTK 也在其他免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞等）表达。BTK 抑制剂已被证明治疗自身免疫疾病和炎症临床获益，包括原发免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）等。

2.4.1 BTK 抑制剂有望成为治疗 ITP 新疗法。

ITP 是一种常见的获得性自身免疫出血性疾病，主要由于身体内免疫功能异常导致血小板破坏增多和血小板生成减少所致。患者易出现皮肤粘膜出血、颅内出血、胃肠道大量出血等症状，重者导致死亡。

国内目前 ITP 一线治疗为激素及静注免疫球蛋白：激素治疗初始缓解率较高，在激素减停过程中，绝大部分患者复发，持续缓解率不高；而静脉注射免疫球蛋白疗效短暂且价格较为昂贵。促血小板生成药物为复发难治 ITP 成年患者二线治疗首选药物，此类药物多在 1-2 周内起效，有效率可达 60%以上，但停药后多不能维持疗效。

面对上述挑战，应对策略：（一）开发新药或是老药新用，（二）不同作用机制药物联合。BTK 抑制剂治疗 ITP 优势在于减少巨噬细胞介导的血小板破坏以及减少致病性自身抗体的产生，有潜力成为治疗 ITP 的新方法。

奥布替尼治疗 ITP 国内Ⅲ期入组中，预计 2025 年底递交 NDA。全球 BTK 抑制剂治疗 ITP 进度相对靠前的是 Sanofi rilzabrutinib 和公司奥布替尼，均已进入临床Ⅲ期。奥布替尼临床Ⅱ期数据结果显示：总共 36.4%（12/33）的患者达到主要终点，在 50mg/d 组别中，40%（6/15）的患者达到主要终点；此外奥布替尼治疗 ITP 安全性和耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）为 1 级或 2 级。目前奥布替尼国内临床Ⅲ期患者招募中，预计2024 年底完成患者招募，2025 年底递交上市申请，争取成为首个获批用于治疗自身免疫疾病的 BTK 抑制剂。

2.4.2 BTK 抑制剂治疗 SLE 显示疗效获益

系统性红斑狼疮（SLE）是青年女性高发、慢性、系统性自身疾病，临床表现复杂，异质性强，易导致如肾脏、血液系统、神经系统等重要脏器损害。我国 SLE 患者具有脏器受累多、病情重者多、发生合并症者多的特点。我国风湿病数据中心收录病例数据显示，在 SLE 患者脏器受累的临床表现中，排名前四位的是皮肤粘膜损害、关节炎、血液系统损害和狼疮性肾炎，占比分别为 58.8%、55%、42.3%和 33.7%。

奥布替尼治疗 SLE 国内Ⅱb 期加速入组中。目前国内 BTK 靶点治疗 SLE 管线中，奥布替尼进度靠前临床Ⅱb 期推进中，预计入组人数 186 人，2024 年完成Ⅱ期入组。其Ⅱa 期剂量递增数据显示，50/80/100mg 奥布替尼 SLE 反应指数（SRI）-4 应答率分别为 50%/61.5%/64.3%，呈剂量依赖性。

2.4.3 BTK 抑制剂治疗 MS 有效性已被验证，安全性问题相较为更核心因素

多发性硬化症（MS）是进行性、致残性中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，全球患者数百万级别，国内相对属于低发病区。 MS 发生源于免疫系统错误的将神经元髓鞘识别为异物并攻击髓鞘，破坏大脑内部以及大脑及身体之间的信息流动，导致脊髓和大脑中神经及视神经受损，从而出现肌肉无力、麻痹、疼痛、疲劳、认知障碍等一系列症状。该疾病通常在 20-40岁之间开始，是年轻人非创伤性致残的主要原因。2020 年全球 MS 患者总数约 282.6 万人，国内 4.85 万人。从流行病学来看， MS 不同地区患病率差异很大，高发地区包括欧洲、加南大南部、北美、新西兰等，我国属于低发病区。

全球多发性硬化症百亿美元市场体量，奥布替尼国际多中心临床Ⅱ期已完成。2020 年 11 月奥布替尼在美临床Ⅱ期试验获 FDA 批准，主要终点设计为大脑病变区域数目（观察病灶是否缩小），次要终点为安全性、耐受性和年复发率等指标。奥布替尼具备透脑率分子优势，临床Ⅱ期数据表明所有奥布替尼剂量组在治疗 4 周后显示出大脑 T1 新病灶控制，且效果可持续长达 24 周，与安慰剂组相比，80mg QD 治疗 24 周后 Gd+ T1（Gd 为钆造影剂）累积新发病灶减少 92.3%。

2.5BTK 抑制剂国内市场规模有望达百亿元

全球预计 2025 年 BTK 抑制剂市场规模达 200 亿美元，国内 2025 年预计达 131 亿元。全球 BTK 抑制剂市场规模增长迅速，从 2016 年 22 亿美元增长至 2020 年 72 亿美元，复合年增速达 34.1%，预计 2025 年全球市场规模达到 200亿美元。国内市场来看，首个 BTK 抑制剂于 2017 年国内获批，预计 2025 年国内市场规模达 131 亿元，2030 年至 225 亿元。

2.6BTK 抑制剂全球及国内竞争格局

全球市场伊布替尼 2021 年达销售峰值约 97.8 亿美元，二代 BTK 抑制剂上市抢占市场份额。全球市场来看，伊布替尼凭借先发优势和获批适应症最多，2021 年达到销售峰值 97.8 亿美元，2022 年源于竞争加剧销售额开始下滑至 83.5 亿美元（- 14.6%）。而阿卡替尼，泽布替尼销售额高速增长，2022 年阿卡替尼全球销售额达 20.6 亿美元（+66.2%），泽布替尼实现全球销售 5.7 亿美元（+159%），2023 年 1 月泽布海外获批2L CLL/SLL 适应症，带动 23 前三季度全球销售额达8.7亿美元。

国产 BTK 抑制剂公立医院市占率不断提升，纳入医保加速放量。国内市场来看，国产药品泽布替尼、奥布替尼二代 BTK 抑制剂凭借疗效、安全性、价格优势，公立医院市占率不断提升，且纳入医保大大提升销售放量。以奥布替尼为例，2022 年奥布替尼进入医保后，国内城市公立医院市占率从 2021 年 2.8%提升至 6.5%，截至 2023 上半年，市占率达 12.1%。

2.7奥布替尼：质量源于设计

奥布替尼是唯一六元单环母核结构，实现 BTKi 最佳激酶选择性。公司奥布替尼分子结构突破性创新，是唯一六元单环而非其他 BTKi 的五六并环，使 C 区迈克尔受体处于最佳空间位置，实现同类 BTKi 最佳激酶选择性，具体主要体现在以下几点： ①更小的空间夹角。三维结构与 BTK 活性中心更匹配，提高 BTK 激酶抑制性和选择性；②更少的氢键位点。采用单环母核，减少了铰链区 H-键位点，减少与其他激酶结合的可能性；③去除手性。消除手性中心，减少空间构象，从而避免与其他激酶的相互结合。此外在工艺上，奥布替尼采用固体分散体技术，使药物在同等剂量下具有更高的体内暴露量，有效提升生物利用度。

奥布替尼血液瘤适应症后续进展：目前国内已获批 3 个适应症（2L CLL/SLL，2L MCL，2L MZL），国内 1L CLL/SLL Ⅲ期注册临床已完成患者入组，预计 2024 年第二季度递交 NDA；美国 2L MCL 美国注册临床已完成患者入组，预计 2024 年中旬在美递交 NDA；1L DLBCL Ⅲ期注册临床试验进行中。

奥布替尼自免及炎症领域后续进展：ITP 临床Ⅲ期入组中，预计入组 200 人左右，24 年完成Ⅲ期入组，预计 25 年底左右递交 NDA；SLE Ⅱb 期入组中，预计 2024 年Ⅱb 期入组完成，期中分析数据读出；MS 临床Ⅲ期持续推进，同步洽谈海外 BD 潜在机会。

公司商业化团队执行力强。奥布替尼上市以来 2021、2022 分别实现销售收入 2.15/5.66 亿元，2022 年源于纳入医保，药品销售同比增长 164%，预计 2023 全年药品实现销售收入约 6.7 亿元，同比增长 18%以上。据公司投资者公开交流记录公告，公司预计 2023 年营销人员 200 人以上，人均单产达 300 万元左右。公司从临床进度推进、商业化战略布局、人均产出指标等均凸显出高质量高效性。

2.8 奥布替尼血液瘤及自免适应症销售预测

基于下述假设，预计奥布替尼国内血液瘤销售峰值经调整后达 18.18 亿元左右，奥布替尼国内自免适应症（ITP 和 SLE）销售峰值经调整后达 17 亿元左右，奥布替尼美国血液瘤（2L MCL）销售峰值经调整后 8.77 亿元左右。整体奥布替尼预计2030 年达销售峰值 43 亿元。

（1）奥布替尼国内血液瘤适应症关键假设： ① 2L MCL：国内 MCL 患者占整体非霍奇金淋巴瘤比例约为 3.4%，目前国内 MCL 主流治疗方案面临的困境在于易复发、耐药等，假设复发/难治占 MCL 群体 70%左右，目前伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼均已获批该适应症，且 BTKi 治疗 2L MCL 已列入推荐指南，预计 BTKi 药物治疗渗透率攀升至 55%左右，泽布替尼凭借国内上市先发优势居市场份额大头，奥布替尼凭借定价、安全性有望抢占部分伊布替尼份额。预计 2027 年 2L MCL 达销售峰值 3.53 亿元。 ② 2L CLL/SLL：国内 CLL/SLL 占整体非霍奇金淋巴瘤比例约为 5%，同 2L MCL 适应症，伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼均已获批，BTKi 在临床试验中显示对 CLL/SLL 上具有较强疗效，假设BTKi 在 2L CLL/SLL 渗透率可达65% 左右，预计 2027 年奥布替尼 2L CLL/SLL 达销售峰值 5.67 亿元。 ③ 2L MZL：国内 MZL 占整体非霍奇金淋巴瘤比例约 8%，奥布替尼 2023 年 4 月国内获批该适应症，当年年底进入医保，目前 BTKi 治疗 MZL 仅奥布替尼获批，假设其在 MZL 适应症上 3 年独占，预计 2027 年 BTKi 竞品上市。预计 2028 年 2L MZL 达销售峰值 5.36 亿元 ④ 1L CLL/SLL：国内 CLL/SLL 发病率约 0.54/10 万人，2023 年 5 月泽布替尼已在国内获批该适应症，预计奥布替尼 1L CLL/SLL 于 2025 申报上市，2026 年正式市场销售。预计经调整后 2032 年销售额达 3.36 亿元。 ⑤ 1L MCL：国内 MCL 发病率约 0.22/10 万人，国内泽布替尼、奥布替尼均处于临床Ⅲ期中，预计 2026 年申报上市， 2032 年经调整后销售额达 2.25 亿元。 ⑥ 1L MCD 亚型 DLBCL：目前奥布替尼处于临床Ⅲ期中，预计 2024 年完成最后一例患者用药，该适应症临床设计需观察 2 年无进展 PFS，预计 2027 年国内获批上市。国内 DLBCL 占整体非霍奇金淋巴瘤比例约为 40%左右，而 MCD 亚型占 DLBCL 约 13.9%，竞品伊布替尼、泽布替尼均处于临床Ⅲ期，且治疗 DLBCL 在研疗法多，预计经调整后该适应症贡献千万不到销售体量。

（2）奥布替尼美国 2L MCL 适应症关键假设： ① 2L MCL：预计 2024 年公司在美递交 NDA，2025 年底-2026 年在美上市。 ② 奥布替尼渗透率：美国 MCL 患者群体数在 3-4 万左右，预计 BTKi 小分子渗透率高达 80%以上，海外面对伊布替尼、泽布替尼竞争压力，预计奥布替尼美国渗透率峰值在 8%左右。 ③ 奥布替尼海外定价：参考伊布替尼在美治疗 MCL 年治疗费用 29 万美元，泽布替尼在美治疗 MCL 年治疗费用 15- 16 万美元，预计奥布替尼海外定价 12 万美元左右。 ④ 药物在美上市风险高，奥布替尼在美上市下调风险调整系数至 70%，预计奥布替尼在美经调整后销售峰值达 8.77 亿元。

（3）奥布替尼自免适应症关键假设： ① ITP：国内 2020 年版 ITP 指南显示，我国成人 ITP 发病率在 5-10/10 万人，取中值假设国内成人 ITP 发病率 7/10 万人。ITP 按分类可分为新诊断、持续性、慢性群体，其中慢性 ITP 成人患者占比 50%左右。目前奥布替尼治疗 ITP 处于临床Ⅲ期中，预计 2024 年完成入组，2025 年底递交 NDA，2026-2027 年国内获批上市，预计经调整后贡献 1 亿左右销售收入。 ② SLE：国内 SLE 患者群体数在 100 万人左右，其中中重度占比 30-40%，目前国内贝利尤单抗和泰它西普均已获批治疗 SLE。目前奥布替尼治疗 SLE 处于临床Ⅱb 期，预计 2024 年完成Ⅱb 期入组，主要终点需观察 48周，预计 2027 年国内获批上市，预计经调整后 2030 年贡献销售收入 15.72 亿元。

三、其他血液瘤临床管线

3.1 Tafasitamab（CD19）治疗 DLBCL，预计 2024Q2 递交 NDA

Tafasitimab 与来那度胺联用，协同激活增强抗肿瘤活性。CD19 靶点在 B 细胞发育的大多数阶段和大多数 B 细胞恶性肿瘤中广泛表达，Tafasitamab（靶向 CD19 的 Fc 结构域优化的人源化单抗）与抗原 CD19 结合，且经过改造后增强了NK 细胞和巨噬细胞结合能力，而巨噬细胞反过来又可通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用攻击恶性B 细胞。与来那度胺联用，主要源于来那度胺被证明可以激活 NK 细胞并增加 NK 细胞数量，两者联用可通过 NK 细胞和巨噬细胞的协同激活增强抗肿瘤活性。

2021 年公司从 Incyte 引进创新前沿药物 tafasitamab，交易金额共计1.175 亿美元。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，目前 DLBCL 标准一线疗法为 3-6 个周期的 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿奇霉素、长春新碱和泼尼松）化学免疫疗法，然而 20-50%患者会复发或难以治疗，Tafasitamab 联合来那度胺有望成为治疗复发/难治（R/R）DLBCL 潜在最佳药物。2021 年 8 月公司与 Incyte 签订合作和许可协议，获得 Tafasitamab 在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）在血液瘤和实体瘤开发及商业化权利，该协议约定公司支付 3500 万美元首付款及至多 8250 万美元潜在开发、注册和商业化里程碑付款，以及分级销售分成。

Tafasitamab 2020 年在美获批上市，预计 2023 年全球销售额达 85-95 百万美元。2020 年 8 月 FDA 加速获批 tafasitamb 与来那度胺联合用于治疗 R/R DLBCL 成人患者，包括由低恶性淋巴瘤演进而来的 DLBCL，以及不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者。2022 年 tafasitamab 在美地区销售额为 89.4 百万美元，2023 前三季度全球销售额为 72.3 百万美元，预计 2023 全年销售额达 85-95 百万美元。

Tafasitamab 大陆地区注册临床已完成入组，预计 24Q2 递交国内 NDA，25 年上半年获批上市。据公司投资者交流演示资料，Tafastitamab 联合来那度胺治疗 R/R DLBCL 已在海南省作为临床急需进口药品使用（2022 年 7 月），且在香港获批上市（2022 年 12 月）并获批在大湾区先行使用，大陆地区入组已完成，预计 2024 年二季度于内地递交 NDA，预计 25年上半年国内获批上市。

3.2 ICP-248（BCL2）临床Ⅰ期剂量爬坡中，有望与奥布替尼联用

BCL-2（B 细胞淋巴瘤 2）是调节细胞凋亡基因家族之一，所有正常细胞都会经历程序性细胞死亡，在一些淋巴瘤中，尤其是 CLL 特别依赖于 BCL-2 生存，通过抑制 BCL-2，可阻止该基因并使得淋巴瘤细胞死亡。

ICP-248 治疗 R/R CLL/SLL，R/R MCL 和其他 NHL患者临床Ⅰ期剂量递增中，与奥布替尼联合治疗显示优异的抗肿瘤活性。ICP-248 治疗 NHL 患者临床Ⅰ期剂量递增试验中，显示出优异的 PK 数据，6 名接受给药的患者，4 名可评估患者中2例 CR，并达到 uMRD，2 例 SD，此外与单一疗法相比 ICP-248 与奥布替尼联用显示出更优异的抗肿瘤活性。据公司投资者交流资料公告，海外进展上，2023 年 12 月 ICP-248 在美递交 IND，预计 2024 年在美开展临床Ⅰ期。

四、其他自免领域临床管线

JAK/STAT 信号通路是多种免疫验证疾病及恶性肿瘤的治疗靶点。Janus 酪氨酸激酶（JAK）家族包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，JAK/STAT 信号通路起始于细胞因子与细胞表面受体结合，触发受体构象改变导致JAK 二聚体募集和激活，进一步介导 STAT蛋白附着、磷酸化和二聚化，激活的STAT蛋白结合形成二聚体进入细胞核，充当转录因子上调产生炎症反应。不同疾病与不同细胞因子介导的激活相关，如 TYK2 参与细胞因子 IFN-α/β、IL-12、IL-23、IL-10、IL-22 和 IL-6 的信号传导，研究表明 TYK2 是促炎信号传导重要介质，且其抑制严重感染的风险较低。

4.1 ICP-332：TYK2 JH1 抑制剂，治疗中重度成人 AD 患者临床Ⅱ期达到主要终点

ICP-332 治疗中重度特应性皮炎（AD）患者临床Ⅱ期达到主要终点。（1）临床疗效：每日一次 80mg 和 120mg 剂量组的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分相对于基线的平均变化百分比分别为78.2%和 72.5%，而安慰剂患者为 16.7%；80mg 和 120mg 给药组的 EASI75 均达到 64%，而安慰剂患者为 8%；（2）安全性：ICP-332 显示处良好的耐受性和安全性，治疗相关不良事件（TRAE）为轻度或中度，与安慰剂组相当。

国内 TYK2 进展靠前的有杭州高光制药 TLL-018，治疗类风湿性关节炎处于临床Ⅲ期；益方生物D-2570 布局斑块状银屑病适应症，目前处于临床Ⅱ期；公司 ICP-332 开发特应性皮炎治疗，临床Ⅱ期已达主要临床终点，预计 2024 年开展临床Ⅲ期。

4.2 ICP-488：口服高选择性 TYK2 变构抑制剂，治疗银屑病临床Ⅱ期

ICP-488 口服高选择性 TYK2 变构抑制剂，国内银屑病临床Ⅱ期招募中。ICP-488 选择性结合 JH2 假激酶结构域，对 JAK1- 3 无抑制活性。ICP-488 通过特异性结合 TYK2 JH2 结构域，阻断 IL-23、IL-12 和Ⅰ型干扰素等炎性细胞因子的信号传导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。2024 年 1 月 8 日 ICP-488 临床Ⅱ期临床试验完成首例银屑病患者给药。

公司 TYK2 变构抑制剂 ICP-488 国内临床进度相对靠前，且具备其他自免适应症开拓潜力。全球 TYK2 变构抑制剂仅BMS 氘可来昔替尼获批上市治疗斑块状银屑病，且多项自免适应症如银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等临床推进中。国内翰森制药 HS-10374、诺诚健华 ICP-488 目前针对银屑病处于临床Ⅱ期中，百济神州 BGB-23339 治疗银屑病临床Ⅰ期中。

五、实体瘤临床管线

5.1 公司实体瘤管线布局

公司实体瘤管线进展如下：（1） ICP-723（第二代 Pan-TRK）：针对第一代 TRK 抑制剂耐药突变患者，全年龄段 NTRK 基因融合阳性实体瘤患者，预计 2024 年底国内递交 NDA（（成人及青少年患者）；此外针对小年龄段患者公司同步布局，2023 年 7 月针对儿童患者（2 周岁-12 周岁）新剂型 IND 申请获批，2024 年 1 月公司完成首例儿童患者给药；（2） ICP-192（Pan-FGFR）：第二代泛 FGFR 抑制剂，治疗胆管癌国内进度临床Ⅱ期入组中；（3） ICP-189（SHP2 抑制剂）：目前处于临床Ⅰ期剂量爬坡中，且同步开展与 EGFR 抑制剂伏美替尼联合治疗 NSCLC 临床试验获批；（4） ICP-033（VEGFR）：目前处于临床Ⅰa 期，，用于治疗实体瘤；（5） ICP-B05（CCR8）：目前处于临床Ⅰ期剂量爬坡中，用于治疗实体瘤。

5.2 ICP-723：第二代 Pan-TRK 抑制剂，预计 2024 年底国内递交 NDA

NTRK 融合阳性实体瘤无靶向药保障，未满足需求大。神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因是肿瘤驱动基因之一，NTRK 基因 1/2/3（三个基因高度同源，结构基本一致）分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C。TRK 受体蛋白通常在人类神经组织中表达，如果染色体内或染色体间发生重排导致 NTRK 基因家族与其他基因发生融合，会使 TRK 蛋白的过度激活，从而导致肿瘤的发生。TRK 受体蛋白在神经元细胞分化、增殖和存活等正常神经元功能上发挥重要作用，参与调节疼痛、本体感觉、食欲和记忆等神经生理功能。NTRK 融合阳性晚期实体瘤生存短、进展快、脑转移发生率较阴性患者较高。相较于单癌，泛癌早筛需要对多靶点进行测序以发现基因突变，测序成本的下降有助于基因测序渗透率快速提高，进一步扩大泛癌种靶点药物的市场空间。

ICP-723（Zurletrectinib）第二代 Pan-TRK 抑制剂，针对第一代 TRK 抑制剂耐药突变患者，全年龄段 NTRK基因融合阳性实体瘤患者布局。迄今为止描述的第一代 TRK 抑制剂耐药机制包括 NTRK1 和 KTRK3 突变，从而溶剂前沿（solventfront）、守门员（gatekeeper）突变、xDFG motif 区域激活、旁路通路突变等。目前在研的 TRK 抑制剂以第二代药物为主，有效克服第一代耐药问题。公司 ICP-723 作为第二代 Pan-TRK 抑制剂，临床Ⅰ期展示良好的 PK 数据与抗肿瘤活性，目前完成注册临床Ⅱ试验患者入组，ORR 为 80-90%，预计 2024 年底递交 NDA（成人及青少年患者）。此外针对儿童用药在制剂和口味等方面的需求，公司开发了能显著提高儿童用药依从性的口崩片制剂，2023 年 7 月针对儿童患者（2 周岁-12 周岁）新剂型 IND 申请获批，2024 年 1 月公司完成首例儿童患者给药。

5.3 ICP-192：20mg 治疗力争完成胆管癌注册患者入组，预计 2026 年上市

FGFR 临床“泛瘤种”靶点，具有广泛应用前景。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）调节胚胎发育、血管生成、细胞增殖分化及代谢稳态等多种生物学过程。同时，FGFR 信号的异常如基因扩增、激活突变和致癌融合在多种癌症中被发现。多项研究发现 FGFR 在肿瘤的发生发展及治疗抵抗中发挥了重要作用，且 FGFR 信号的异常在多种肿瘤中被发现，具有广泛临床研究及应用潜力。

ICP-192（Pan-FGFR，Gunagratinib）结构优化的第二代泛 FGFR 抑制剂，国内进度临床Ⅱ期入组中。公司在研 ICP-192 属于结构优化的第二代泛 FGFR 抑制剂，对 FGFR 家族的 4 种激酶均有很强的抑制效果，与以厄达替尼为代表的第一代 FGFR 相比，ICP-192 体现在①特异性强，脱靶毒性降低；②不可逆共价结合，药效更为持久；③对耐药突变仍然有效；④ 泛瘤种治疗潜力强大。 2023 年 1 月公司在 ASCO GI 大会上公布 ICP-192 治疗胆管癌Ⅱa 期剂量扩展研究数据显示：截至 2022 年 9 月该研究入组 18 名胆管癌患者，每天一次口服 20mg 药物，在完成至少一次肿瘤评估的 17 例胆管癌患者中，ORR 达 52.9%，疾病控制率 DCR 为 94.1%，mPFS 为 6.93 个月（数据截止时尚未达到），且实验组表现安全性和耐受性良好。

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