【西南证券】医药行业专题报告：Aβ药物催化阿尔兹海默症诊疗领域变革.pdf

2023-12-14

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1 阿尔兹海默症患者群体庞大，国内外众多药企布局

全球AD发病率不断提升，众多药企投身新药研发

全球阿尔茨海默症发病率不断提升，AD诊疗市场持续扩容。国际阿尔茨海默病协会网站显示，全球大约每3.2秒就有1 位痴呆患者。WHO《2023年世界社会报告》数据显示，2021年全球65岁以上老年人口数约为7.6亿，预计2050年全球老年人口数将增至16亿以上，人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加。截至2018年全球约3310 万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。阿尔兹海默症发病率持续提升带动全球AD诊疗市场持续扩容。

在研新药靶点成熟度较低，众多药企涌入研发赛道。《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示，截至2021年 1月全球总计152项临床经验正在进行中，涵盖126个在研药物。艾尔建、卫材、第一三共、诺华、绿谷、灵北、强生等为AD治疗领域的头部企业较为集中。然而在研靶点成熟度仍较低，至2022年全球AD靶点失败率超60%，存在较大市场空间，吸引诸多药企投身AD新药研发。

国内患者基数持续扩大，需求驱动百亿蓝海诊疗市场

随着人口老龄化进程不断加深，国内阿尔茨海默患者体量庞大，患病率与死亡率均高于全球平均水平。据Frost & Sullivan 数据，2020年中国AD患者数为1250万人，预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，年复合增长率达4.7%。1990年AD的死亡顺位处于第10位，20年后已跃升至第5位。2019年，国内AD年龄标化患病率为788.3/10万人，年龄标化死亡率为 23.3/10万人，均高于全球平均水平。

市场需求驱动百亿级诊疗市场，而国内已上市AD药物仍较少。据PDB数据库显示，截至2023年H1，国内市占率前五的AD 传统治疗药物分别是加兰他敏（44%）、甘露特钠（16%）、多奈哌齐（11%）、石杉碱甲（9%）、美金刚（8%）。

2 新药获批及医保政策变革有望打开商业化空间

阿尔兹海默症为最常见痴呆类型，早诊早治有助于延缓病程

阿尔茨海默症（Alzheimer`s disease, AD）是一种常见于老年人的神经退行性疾病。痴呆可分为变性病痴呆和非变性病痴呆，据WHO统计，阿尔茨海默症是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，主要症状为进行性认知障碍和记忆功能减退等。

AD病程可长达12年，早诊早治有助于延缓疾病进展。据阿尔兹海默症协会数据，AD认知损害程度呈谱系分布，包括临床前 AD 认知功能正常、AD 源性轻度认知损害（MCI）、AD源性痴呆多个阶段；AD源性痴呆可进一步划分为轻、中、重度。

胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为1L用药，中西药结合可协同增效

胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)和谷氨酸受体拮抗剂为全球/国内一线推荐用药。根据2018年《中国阿尔茨海默症诊治指南》及英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的阿尔茨海默症诊治指南，胆碱酯酶抑制剂中的多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏是治疗轻中度AD推荐用药，中重度患者则推荐使用谷氨酸受体拮抗剂中的美金刚，两种药物对改善认知功能、提高日常生活能力及临床总体变化方面有确切疗效，联合使用可有效提升中重度患者治疗效果。2019年，国家药监局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病；2020年中国指南补充推荐了非典型抗精神病药物与5- 羟色胺类药物治疗AD相关的精神行为症状。

临床研究初步证明中医药联合常规西药治疗AD痴呆有协同增效作用。根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020 年版）》，中医药治疗提出“早期补肾为主并贯穿全程、中期化痰活血泻火，晚期解毒固脱”序贯疗法，可根据临床分期进行个体化治疗。4391项用于AD治疗的中医药原始研究中纳入的31项涉及补肾法、化痰法、活血法、泻火法、解毒法研究合并数据分析表明，联合常规西药治疗AD痴呆（n=344）改善认知和行为至少1年，2年认知改善率（ΔMMSE≥0分）比单纯西药提高25.64%，恶化率（ΔMMSE≥4分）降低48.71%，早期获益大于中晚期。

Aβ抗体点燃赛道热情，创新疗法研究持续突破

Donanemab由礼来开发，是一种靶向仅存在于已形成的斑块中的特定形式Aβ（Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称 N3pG-Aβ）的人源化IgG1抗体，这种N3pG-Aβ更易聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。2023年5月，礼来公告 TRAILBLAZER-ALZ 2的III期研究积极结果，Donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能下降。

临床试验效果显著，已处于NDA阶段。临床III期试验TRAILBLAZER-ALZ 2显示Donanemab达到基于综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）的主要终点，1182例Tau蛋白低水平参与者中，治疗显著减缓iADRS评分下降35%，减缓CDRSB评分下降36%；1736例淀粉样蛋白阳性早期症状性AD研究参与者中，治疗显著减缓iADRS评分下降22%，减缓 CDR-SB评分下降29%。此外，Donanemab治疗显著降低淀粉样斑块水平，所有参与者中18个月实验组淀粉样斑块平均减少84%，安慰剂组仅减少1%。根据礼来公告，Donanemab已于2023Q2向FDA递交上市申请，全球主要市场上市申请大部分预计年内完成；2023年10月31日，CDE官网显示其上市申请已获受理。

3 阿尔兹海默症诊疗相关产业链或将持续受益

AD疫苗产业链：创新型疫苗或将成为AD预防关键步骤

截至2023年6月，全球范围内AD疫苗研发管线有20项，仅有GemVax&Kael Co Ltd研发的特托莫肽获批上市。处于临床研究III 期的有1项，是诺华制药的CAD-106；处于临床II期的有8项，处于临床I期的有6项，暂时未有在国内开展临床研究。

AD诊断产业链：诊断明确化助力早期诊断与治疗策略制定

生物标志物是通过检测体内特定分子或物质的水平来指示疾病的存在或进展程度的指标。在AD研究中，主要关注的生物标志物包括淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。1) 淀粉样蛋白（Aβ）：是AD中最重要的病理标志物之一。它们是在大脑中形成的异常蛋白沉积物，常见于AD患者的大脑组织中。通过使用影像学技术如正电子发射断层扫描（PET）或通过检测脑脊液或血浆中的Aβ水平，可以评估A β在患者体内的累积程度。 2) Tau蛋白：tau蛋白是神经元内的一种结构蛋白，它在正常情况下帮助维持细胞的结构和功能。然而，在AD中，tau蛋白会发生异常磷酸化和聚集，形成神经纤维缠结。通过检测脑脊液或血浆中的tau水平，可以评估tau异常在患者体内的存在程度。

4 AD治疗药物需求带动生物药CDMO投资机会

AD治疗药物主要以抗体药为主

由特定重链和轻链组成的单克隆抗体（ mAb ）适用于高度靶向的治疗给药，一直占据生物制药领域的主导地位。单抗上游生产主要工艺包括抗体产品表达细胞系开发及工程化、细胞克隆筛选等方面，下游加工工艺主要包括缓冲液制备、病毒灭活等步骤。单抗生产技术主要分为两种：杂交瘤抗体生产：杂交瘤是通过将短寿命的抗体产生的B细胞与骨髓瘤细胞融合形成的细胞而产生的，可以生产出高纯度且高特异性抗体。重组抗体生产：是一种通过重组DNA技术合成的抗体或抗体片段，通过使用合成基因库和展示技术，重组抗体可以具备高特异性、灵敏度和可重复性。

生物大分子CDMO市场高速扩容，商业化项目数量持续提升

生物药研发生产一体化的CDMO服务包括临床前阶段、临床阶段、商业化阶段，可凭借迭代的工艺平台和丰富的项目经验可提供技术支持，同时满足监管机构对于企业在产品质量、安全上的合规要求。阿尔兹海默症等生物药研发不断升温，商业化项目数量持续提升，生物大分子CDMO市场高速扩容。据Frost & Sullivan 统计，2017-2021年全球生物大分子CDMO市场规模从99亿美元增至177亿美元，年复合增长率为15.5%，预计2030年将达679亿美元；2017-2021年中国生物大分子CDMO市场规模年复合增长率达57.9%，预计2030年将达853亿元。

AD药物销售量快速放量带动全球大分子CDMO产能扩张

AD药物销售量快速放量带动产业链上下游需求。AD药物产业链上游主要是生物制药设备及所需耗材；据《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》显示，截至2022年，中游全球前四大企业为Lonza（20%）、药明生物（13%）、Catalent（11% ）、三星生物（9%），其中药明生物在中国市场市占率超过80%；下游是创新药、Biotech等制药企业。需求带动下全球大分子CDMO产能迅速扩张。根据全球生物药CDMO龙头产能规划，2023年Lonza产能约45万升、三星生物 60.4万升、药明生物32万升、勃林格殷格翰38.7万升、Fujifilm为33.7万升、Celltrion为25万升。AD用药人群庞大，且每人用量较大，随着AD领域的积极进展，现有生物大分子CDMO的市场容量或将迅速扩张。

报告节选：

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