（一）患者人群规模庞大，疾病负担沉重
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的累及多系统、多器官的自 身免疫性疾病，患者的血清中存在多种自身抗体，并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复 合物，沉积在不同组织并引起相应的免疫反应，造成多系统损伤。该病的病因至今尚未 确定，普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。SLE 的临床表现多样， 疾病发展方向难以预测，不同的患者间差别较大，有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼 疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。 SLE 多发于 20-40 岁的育龄女性，其中亚裔和黑人群体的发病率较高。《从我国系统性红 斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案》的数据显示，国内 SLE 的患病率约为 30/10 万～ 70/10 万，居世界第二位。据此估算，目前国内约有 100 万 SLE 患者，SLE 已成为国内 常见的自身免疫性疾病之一。据弗若斯特沙利文，2020 年全球 SLE 患者人数约 780 万 人。
SLE 患者病程长，常有多系统受累及多种合并症，造成了沉重的疾病负担。2009 年，北 京协和医院风湿免疫科牵头建立了“中国系统性红斑狼疮研究协作组(Chinese SLE Treatment and Research group，CSTAR)”，通过覆盖全国的注册平台，对国内 SLE 患者的 流行病学特征进行了“摸底”。结果显示国内 SLE 患者呈现出“人口众多、病情重、疾病 负担重、合并症发生率高、对生育造成严重影响”的特点。
SLE 患者长期承受着疾病和治疗带来的痛苦。据国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 《2020 中国红斑狼疮患者生存质量白皮书》中调查结果显示，SLE 不仅严重影响患者身 心健康，还对患者参与社会活动造成阻碍。此外，SLE 患者多为育龄期女性，外貌变化 及生育功能受损严重影响患者生活。最重要的是，SLE 疾病长期活动还会对患者生存造 成影响，尽管患者的 10 年生存率虽已升至目前的 97%，但 25-30 年后的存活率呈断崖式 下降，仅为 30%。因此，SLE 患者存在着极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。
（二）尚无根治疗法，长期无药物缓解难达到
目前尚无疗法能够根治 SLE。根据中华医学会风湿病学分会《2020 中国系统性红斑狼疮 诊疗指南》，SLE 治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状、达到临床缓解或可能 达到的最低疾病活动度；长期目标主要为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和 控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低患者病死率，提高患者的生活 质量。
SLE 病情复杂多变，对疾病活动性和严重度做出正确评估是制定治疗方案和判断预后的 重要依据。评估 SLE 疾病活动性最常用的是 SLE 疾病活动指数（SLE disease activity index， SLEDAI），共涉及 9个系统、24 条评分项目:中枢神经系统损害和血管病变评分均计 8 分， 肾脏受累和肌肉骨骼受累均计 4 分，浆膜炎、皮肤受累和免疫学异常均计 2 分，全身症 状和血液学异常均计 1 分。另一种常用的评估工具是英岛狼疮评定组指数（BILAG‐ 2004），共涉及 9 个器官或系统的 97 项条目，结果分为 A（严重）、B（中度）、C（轻度）、 D（无活动）或 E（无病史）。此外，医生整体评估（PGA）用于反映临床医生对 SLE 疾 病活动的判断，总分为 0~3 之间。
SLE 治疗的最终目标是达到疾病缓解（remission），即没有任何疾病活动，最理想的情况 是不需要接受免疫抑制剂或激素的维持治疗，也没有血清学检查异常。然而，大部分患 者无法达到疾病缓解，因此在 2016 年亚太狼疮合作组织（APLC）制定了低疾病活动度 （LLDAS）标准，达到 LLDAS 与更好的生存质量和更低的 SLE 发作相关。直到 2021 年，系统性红斑狼疮缓解定义工作组（Definition of remission in SLE，DORIS）最终明确 了缓解的定义。值得注意的是，DORIS 缓解仍允许患者使用低剂量的激素及其他药物治 疗，并非真正意义上的无药物完全缓解。
在临床试验中，常用 SRI-4 和 BICLA 两个指标来评估药物疗效，主要基于用药后患者相 比基线疾病活动度的变化。其中 SRI-4 是通过对贝利尤单抗 II 期临床试验失败的事后分 析设计的，最终贝利尤单抗在 III 期研究中凭借该指标的显著差异获得批准；BICLA 则 最初用于 CD22 单抗 epratuzumab 临床研究中，该研究最终未达到终点，此后阿伏利尤单 抗以该指标作为主要终点获批。
来自 CSTAR 的数据显示，国内仅 0.76%的 SLE 患者能够达到无药物治疗疾病完全缓解， 而国际报道的无药物治疗完全缓解率已从 1982 年的 2.5%升至 2019 年的 16%。CSTAR 的数据还显示，国内 SLE 患者队列中，仅 2.47%能够达到药物治疗临床缓解，而国际报 道 SLE 患者药物治疗的临床缓解率已从 2014 年的 2.1%升至 2019 年的 22.9%。 尽管部分研究显示 30~40%的患者可达到缓解/LLDAS 并维持≥5 年，但缓解/LLDAS 持 续时间仍有待提升。一项纳入 2307 例 SLE 患者、为期 27 年的队列研究显示，患者 10 年 的临床缓解率仅为 0.4%。这主要是由周期性疾病复发、顽固性疾病活动以及激素减量失 败等导致，通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是 SLE 治疗领域亟需解决的未满足需 求。
（三）传统药物副作用大，生物制剂仅用于难治患者
在无治愈疗法的情况下，当前常用糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行 SLE 治疗。
糖皮质激素是治疗 SLE 的基础用药，以激素为基础的传统疗法仍存在反应率不足、复发 风险高、副作用明显等问题。
与传统药物相比，靶向性的生物药能够高特异性结合靶点，减少全身性副作用发生，提 高治疗窗口从而提升疗效和安全性。 目前已经有两款用于治疗 SLE 的生物药于中国获批上市，包括葛兰素史克的贝利尤单抗 （Belimumab）和荣昌生物的泰它西普。贝利尤单抗于 2011 年获美国 FDA 批准上市，于 2019 年获中国药监局批准上市，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的 SLE 成人患者。泰它西普于 2021 年获中国药监局批准上市，适用于在常规治疗基础上仍具有 高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的 SLE 成年患者，并于 2023 年 11 月获得完全批准， 目前正在美国开展全球多中心 III 期临床试验。
此外，阿斯利康研发的阿伏利尤单抗（Anifrolumab）于 2021 年 7 月获美国 FDA 批准用 于治疗正在接受标准治疗的中重度系统性红斑狼疮成人患者。阿伏利尤单抗 2023 年前三 季度销售额已达 1.91 亿美元，增长迅速。
生物制剂无法治愈 SLE，也无法替代传统药物。其主要应用场景是对难治性（经常规治 疗效果不佳）或复发性 SLE 患者，在标准疗法的基础上使用生物制剂能较为显著地增加 患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。 从已获批的三种生物制剂的临床试验设计也能看出生物制剂的临床定位：主要纳入的患 者群体为中重度 SLE 患者，治疗时需联合标准疗法，疗效评估指标多为 SRI-4 或 BICLA。 这两种指标并未衡量达到 DORIS 缓解或 LLDAS 的患者比例，仅反映了用药后相比基线 患者疾病活动的改善。
相比 DORIS 缓解或者 LLDAS，当前临床设置的主要终点都更容易达到。以贝利尤单抗 为例，回顾性分析结果显示，BLISS-52 和 BLISS-76 两项临床中，DORIS 缓解的比例仅 为 5-6%，LLDAS 达标率也仅为 12-15%。
当前处于研发后期阶段的多种用于治疗 SLE 的生物制剂或靶向小分子药物主要定位仍然 是缓解疾病活性、降低激素用量，暂无任何一款将治疗终点定为无药物完全缓解。
（一）CAR-T 通过清除 SLE 疾病相关 B 细胞达到疾病缓解
系统性红斑狼疮的发病和进展和 B 细胞密切相关，因此靶向 B 细胞的 SLE 疗法一直是 研发的重要方向。 SLE 的免疫学特征是抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）的产生，它们结合 DNA、 RNA 和相关蛋白质，导致免疫复合物的沉积、炎症、细胞因子释放和器官损伤。而 B 细 胞则是致病性抗核抗体的来源，naïve B 细胞可以分化为浆母细胞（plasmablast，产生抗 ds-DNA 抗体）和长寿命浆细胞（long-lived plasma cell，产生抗 RBP 抗体），其中 naïve B 细胞和浆母细胞表达 CD19，而长寿命浆细胞表达 BCMA 而不表达 CD19。
此前获批的贝利尤单抗和泰它西普通过靶向 BLyS 来干扰 B 细胞活化和增殖，临床上 offlabel 使用的利妥昔单抗通过靶向 CD20 清除 B 细胞。然而，这些疗法难以达到治愈，主 要是由于无法彻底清除 B 细胞或无法完全抑制 B 细胞活性、抗体无法进入受累组织、产 生抗核抗体的长寿命浆细胞和浆母细胞上无 CD20 表达等。因此，在 SLE 研究中，产生 自身抗体的 B 细胞的深度和持久耗竭以实现无药物缓解一直是一个难以实现的目标。 CAR-T 疗法是基因工程化的自体 T 细胞，此前已广泛应用于 B 细胞肿瘤治疗。CAR-T 能 够通过表达 CD19 CAR 特异性杀伤 B 细胞，或通过表达 BCMA CAR 特异性杀伤 B 细胞 分化而来的浆细胞，从而有望达到深度清除 SLE 致病性 B 细胞的效果，触发免疫“重置 （reset）”，完全缓解 SLE 疾病。
2019 年，美国田纳西州大学健康科学中心的科学家在小鼠模型中验证了这一可能。研究 者利用 CD19 CAR-T 成功杀死两种狼疮小鼠模型中的 B 细胞，从而达到清除自身免疫抗 体并延长小鼠寿命的效果。另一项研究报道了 CD19 CAR-T 疗法在狼疮小鼠模型中长效 清除 B 细胞，并有效缓解狼疮症状。
（二）中美两项学术研究中患者达到高缓解率及长期无病生存
CAR-T 疗法的早期临床探索展现初步治愈潜力。2021 年，Georg Schett 团队在《新英格 兰医学期刊》上发表的题为“CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus”的文章首次在人体中验证了这种疗法的可行性。研究人员为一名 20 岁的 重度难治性系统性红斑狼疮女性患者进行了 CD19 CAR-T 治疗。这名患者表现为活动性 狼疮性肾炎（WHO IIIA 级，表明局灶性增生性疾病伴活动性病变）、肾病综合征、心包 炎、胸膜炎、关节炎且有 Libman-Sacks 心内膜炎病史。患者既往接受羟氯喹、大剂量糖 皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司，及 B 细胞靶向疗法贝利尤单抗和利妥 昔单抗的治疗，均未实现症状控制、B 细胞清除或自身免疫反应抑制。在接受 CD19 CART 输注前，患者停止所有其他治疗，仅接受低剂量泼尼松。清淋后，患者接受了 1.1×106 /kg 剂量的 CD19 CAR-T，未发生任何与 CAR-T 相关的不良事件如 CRS、神经毒性或长期血 细胞减少。CAR-T 细胞扩增带来完全且持久的 B 细胞清除，患者迅速实现血清学缓解和 临床缓解：抗 dsDNA 自身抗体转阴，C3 和 C4 水平恢复正常，尿蛋白/肌酐比值从 2000 mg/g 下降到不到 250 mg/g，SLEDAI 从基线时的 16 分下降到随访时的 0 分。 首例 CAR-T 治疗 SLE 患者的数据表明，CAR-T 疗法有望安全且高效地达到完全缓解。
2022 年 9 月，Georg Schett 团队在《Nature Medicine》上发文报道了 5 例难治性 SLE 患 者接受 CD19 CAR-T 治疗的疗效数据。5 例中位年龄 22 岁的 SLE 患者（4 名女性，1 名 男性）患病中位时间为 4 年，SLEDAI 中位数为 16 分，经过多种治疗无效，接受了 1.1×106 /kg 剂量 CD19 CAR-T 同情治疗。CAR-T 细胞治疗耐受性良好，仅发生轻度 CRS。 输注后 CAR-T 细胞在体内迅速扩增，并实现了 B 细胞深度清除。患者临床症状获得改 善，实验室检测指标恢复正常，包括达到抗 ds-DNA 抗体的血清学阴转。根据 DORIS 标 准，所有 5 名患者在 3 个月后都获得了 SLE 疾病缓解，3 个月后 SLEDAI 中位数为 0 分， 其中 4 例患者评分为 0 分，1 例评分为 2 的患者在第四个月降至 0 分。在中位随访期间 达到 8 个月时，所有患者评分仍维持 0 分。对患者再生 B 细胞的亚型分析显示，再生的 B 细胞主要为 naïve B 细胞，记忆 B 细胞几乎完全清除。这些数据证实了 CD19 CAR-T 细胞治疗在 SLE 中可耐受且表现出显著疗效。
2023 年 5 月，Georg Schett 团队再次更新了这项研究的数据，新纳入两例难治性 SLE 患 者。7 例患者 SLEDAI 评分中位数为 10（8-16）分，失败的前线治疗中位线数为 7（4-15） 线。输注后未观察到 ICANS，4 例患者发生 1 级 CRS，耐受性良好。在中位随访时间为 13（4-22）个月时，所有患者 SLEDAI 评分均维持 0 分，且根据 DORIS 标准均达到无药 物缓解，在治疗后前三个月达到狼疮低活性状态（LLDAS），此外还观察到抗 dsDNA 抗 体和其他自身免疫抗体的血清学阴转。至今为止所有的患者均停止治疗，且无 SLE 发作， 最长的无病持续时间达到 22 个月。这项更新的数据进一步表明 CAR-T 治疗 SLE 疗效显 著，有望持久缓解 SLE，表现出治愈潜力。
ASH 2023 年会上，这项研究公布了更长随访时间的更新数据。15 例自身免疫疾病患者 （8 例 SLE、4 例 SSc 和 3 例 IIM）接受了 CD19 CAR-T 单次输注。治疗前中位疾病持续 时间为 3（1-20）年，治疗后中位随访时间为 12（2-28）个月，中位前线治疗为 5（2-14） 线。 所有 8 例 SLE 患者在 3 个月后达到完全缓解，此后 SLEDAI 维持 0 分。5 例随访 14-24 个月的 SLE 患者 B 细胞已经重建，病情仍维持缓解。C3 水平维持正常，未出现蛋白尿 或仅有低水平的蛋白尿，自身抗体维持血清学转阴。 CAR-T 疗法治疗自身免疫疾病安全性良好，4 例患者未发生 CRS，10 例患者发生 1 级 CRS，1 例患者发生 2 级 CRS。1 例患者发生 ICANS。15 例患者中有 6 例接受了托珠单 抗治疗。
国内研究者的初步探索也获得类似的优异疗效。中山市人民医院和北京大学深圳医院最 初为两例有 20 年 SLE 病史的淋巴瘤患者中进行了 BCMA-CD19 cCAR T 同情治疗（首例 患者 2019 年 9 月 1 日接受治疗），取得疾病缓解，随后在多名自身免疫疾病患者中开展 研究。 2023 年 11 月，中山市人民医院研究团队在 ACR 2023 年会上公布了 13 例接受 BCMACD19 cCAR 治疗的 SLE 和狼疮性肾病（LN）患者的疗效数据。13 例患者中 10 例为女 性，年龄范围为 17-59 岁，基线 SLEDAI-2K 平均值为 10。筛选时所有 LN 患者均接受羟 氯喹、糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，大部分接受了贝利尤单抗治疗。患者平均 24 小时 尿微量蛋白 1.7g，尿蛋白/肌酐比值 1.0，自身抗体升高平均 3.9 倍。大多数患者 C3 水平 较低。 患者接受了 1.5-3×106 个/kg CAR-T 治疗后，在 1-10 天达到 B 细胞清除，B 细胞平均 90 （40-150）天恢复正常。所有患者的自身抗体均达到清除，均达到无药物症状改善（其中 11 例在第一个月达到）。随访时间超过 1 年的 3 例患者均维持无药物缓解且无疾病症状， 最长持续时间达 44 个月。所有 LN 患者的肾功能在 6 个月内显著改善。
（三）CAR-T 有望安全高效达到一次性治愈，临床及社会价值巨大
目前传统疗法无法治愈 SLE，CAR-T 为 SLE 带来治愈曙光。从中国和海外两项学术研究 可以看出，CAR-T 疗法治疗 SLE 有望安全高效达到一次性治愈： 1）安全性方面，与 CAR-T 相关的不良反应 CRS 在大部分患者中为轻度，未发生 ICANS。 2）疗效方面，治疗后 80%的患者 SLEDAI-2K 评分降至 0 分（3 例 4 分的患者由于永久 肾损伤导致蛋白尿/血尿，其他 SLE 症状已消除），自身抗体实现血清学转阴，并达到持 久缓解，最长达 44 个月（近 4 年）。 3）患者疾病缓解是在无药物治疗的情况下达到，这是 SLE 治疗最难达到的终极缓解目 标。所有患者均无需羟氯喹、激素或免疫抑制剂治疗，达到了接近一次性治愈的效果。
相比传统治疗方式，一次性治愈具有巨大优势。传统治疗对于患者而言负担沉重：一方 面，传统药物大多需长期每日服用，对于重度或难治患者可能还需要接受激素静脉滴注， 生物制剂需要每周一次皮下注射或每月一次静脉注射，用药频次高，患者依从性差；另 一方面，传统药物毒性大且无法治愈，患者需要因监测疾病活动和药物毒性而接受定期 随访，频率可高达一月一次。 CAR-T 有望安全高效达到一次性治愈，从而使患者摆脱药物治疗，恢复正常生活，具有 极大的临床和社会价值。
（四）异体 CAR-T 可能成为进一步降低成本的治疗选择
当前已有多款 CAR-T 疗法获批上市，海外定价在 37-48 万美元之间，国内定价在 110-130 万元之间，价格较为昂贵。这主要是由于自体 CAR-T 作为个性化治疗技术需要病人自身 的 T 细胞在体外转导-扩增-回输，成本较高。 同种异体（通用型）细胞疗法通过从健康捐赠者采集细胞并进行改造，以批量生产能够 供应多例患者的治疗用细胞。其生产成本更低、可立即给药、使用/分发/存储方式与抗体 药物类似，能够降低成本，缩短患者等待时间，适用患者范围更广，有望成为更多患者 的选择。 在血液瘤的治疗中，异体 CAR-T 疗法已取得多项积极数据。目前公布的所有异体 CART 临床试验中均未出现 GvHD，异体 CAR-T 的关键安全性问题得到解决。疗效方面，多 款 CD19 异体 CAR-T 响应率接近甚至优于自体 CAR-T，其中部分产品如 CB-010 和 PBCAR0191 的 ORR 达到 100%。由于存在免疫排斥，异体 CAR-T 易被清除，因此疗效 的持久性仍需观察。目前异体 CAR-T 产品临床试验入组患者较少，随访时间较短，有待 更多数据支持。
然而与治疗血液瘤不同，治疗 SLE 仅需要短暂清除 B 细胞，异体 CAR-T 有望达到和自 体 CAR-T 接近的治疗效果。包括 CAR-NK、CAR-γδT、iPSC 诱导 CAR-T、基因编辑 CART 等多种异体细胞疗法已启动治疗 SLE 的临床研究。
（一）药明巨诺：有望首个读出商业化 CAR-T 治疗 SLE 数据
药明巨诺推出了国内第二款上市的 CD19 CAR-T 疗法瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺 达），已获批用于治疗大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。 基于瑞基奥仑赛优异的安全性数据，药明巨诺已于 2023 年第一季度启动 SLE 适应症首 次人体研究，预计入组将于 2023 年结束。
药明巨诺公布的 IIT 初步数据显示，接受瑞基奥仑赛输注后，患者耐受良好，出现轻度 CRS。CAR-T 细胞迅速扩增并深度清除了 B 细胞，第 29 天时，患者尿蛋白和 ds-DNA 显 著降低，SELENA-SLEDAI 评分从基线时的 14 分降至 6 分。
这项研究初步安全性特征、药效学数据和初步有效性数据将于 2023 年年底前后披露。此 外，公司于 2023 年 4 月获得 IND 批准，正在陆续启动各研究中心。公司将与 CDE 就主 要数据以及进一步的注册计划进行讨论，关键性研究预计于 2024 年启动。 此外，公司还利用自研的下一代细胞生产工艺研发了专用于自身免疫疾病的双重靶向 CAR-T 疗法，计划将于 2024 年第二/三季度启动 IIT 临床。
（二）亘喜生物：CD19/BCMA 双靶设计有望提升疗效
亘喜生物 GC012F 是 CD19/BCMA 双靶 CAR-T，既能够杀伤表达 CD19 的 B 细胞，也能 够杀伤表达 BCMA 的浆细胞，而浆细胞是抗体产生的主要来源，因此有望在治疗自免疾病中取得更好的效果。2023 年 11 月 27 日，GC012F 治疗 SLE 临床 I/II 期研究 IND 获得 FDA 批准。 体外实验 ELISPOT 分析显示，在不同 CAR-T：纯化骨髓细胞比例下，CD19/BCMA CART 相比 CD19 CAR-T 均表现出更强的清除抗体分泌细胞的作用。 亘喜生物正在 IIT 研究中评估 GC012F 治疗 SLE 的安全性和疗效。四名接受治疗的患者 B 细胞分析结果显示，在随访第 84 天，记忆 B 细胞比例相比基线大幅减少，几乎实现清 除，而 naïve B 细胞比例则有显著提升。这一数据表明经过 GC012F 治疗，患者体内的 B 细胞恢复到 naïve 状态，提示着患者的免疫状态得到重置，有望恢复正常。
亘喜生物计划在 2023 年底前向中国和美国监管机构递交 GC012F 治疗 rSLE 的 IND 申 请，并将于 2024 年上半年公布 IIT 研究的初步数据。
（三）BMS：CD19 NEX T 专为自免疾病设计
BMS 在细胞治疗领域已有两款产品成功上市。2019 年 1 月，BMS 收购 Celgene，同时获 得了 Celgen 此前收购的细胞治疗公司 Juno Therapeutics。Juno 公司独家拥有美国纪念斯 隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的靶向 CD19 的 CAR-T 专利技术，通过这项收购 BMS 获 得了 CD19 CAR-T 产品 Breyanzi。此外，BMS 还通过这项收购获得了 Celgen 和 BlueBird Bio（后拆分肿瘤部门为 2seventy bio）合作研发的全球首款 BCMA CAR-T Abecma。 2023 年研发日上，BMS 更新了细胞疗法管线，加大在自身免疫疾病领域的研发投入，首 款产品 CD19 NEX T 已进入临床研发阶段。BMS 与基因编辑公司 Editas 合作研发的下一 代 CRISPR 编辑 CAR-T 也将开展多种自身免疫疾病的探索，此外 BMS 还与 gentibio 合 开发了用于治疗溃疡性结肠炎（IBD）的 Treg 疗法，均处于临床前阶段。
BMS-986353 是 BMS 基于 NEX T 平台研发的 CD19 CAR-T 产品，具有和 Breyanzi 同样 的 CAR 设计。NEX T 平台能够以更快的速度、更高的产率及更低的成本进行 CAR-T 生 产，专利细胞收取技术进一步提升了纯度。相比 Breyanzi，BMS-986353 具有差异化的安 全性及优化的生产过程，有望在治疗自身免疫疾病中获得优势。
BMS 已经启动 BMS-986353 治疗 SLE 的临床 I 期研究，评估安全性及初步疗效，数据有 望于 2024 年读出。此外，BMS 还计划在这项研究中通过拓展队列形式探索其他 B 细胞 介导的自身免疫疾病（如系统性硬化、特发性炎症性肌病以及多发性硬化等）治疗效果， 治疗多发性硬化的临床 I 期研究即将启动。
（四）诺华：T-Charge 平台新疗法 SLE 初步疗效积极
诺华曾推出首款获批的 CAR-T 疗法 Kymriah，靶向 CD19，用于治疗 B 细胞急性白血病、 大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤等 B 细胞肿瘤，2022 年销售额 5.36 亿美元。 诺华随后研发建立了新一代 CAR-T 技术平台 T-ChargeTM，能够将体外培养的时间缩短到 24 小时，从而将 CAR-T 细胞的生产时间从传统技术的 1-2 周缩短至 2 天以内。T-ChargeTM 同时保留 T 细胞“干细胞性”，提升 naïve T 细胞及干细胞样记忆性 T 细胞比例，延长 T 细胞存留时间，达到提升杀伤靶细胞效果的目的。通过 T-ChargeTM 平台生产的 CAR-T 细 胞相比传统 CAR-T 细胞输注量降低 10-50 倍。
诺华利用 T-ChargeTM 平台研发的 CD19 CAR-T YTB323 具有和 Kymriah 同样的 CAR 设 计，正在开展治疗 B 细胞瘤的临床 II 期研究，此外，治疗 SLE 的临床 I/II 期研究已于 2023 年 2 月启动，预计将招募 27 例患者接受单次 YTB323 输注，评估安全性及疗效。 2023 年 ACR 年会上，诺华公布了 YTB323 治疗 SLE 首三例患者的初步疗效。无严重不 良事件或死亡报告，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。一名患者出现 1 级巨细胞病毒再激活，随后得到解决。2 名患者出现 1 或 2 级 CRS，使用托珠单抗治疗 后完全康复。初步疗效数据表明，3 例患者 SLEDAI 和医师整体评分（PhGA）显著下降， 与相关疾病生物标志物如 dsDNA、补体水平和蛋白尿的改善一致。
（五）Cabaletta Bio：引进驯鹿生物 CAR 序列专注自免疾病
Cabaletta Bio 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发工程化 T 细胞疗法治 疗自身免疫细胞。公司建立了用于自免疾病的 CAR-T 疗法平台 CABA™（CARTA：CABA201，一种含有4-1BB的CD19-CAR T）和专有靶向自身抗体的CAR-T疗法平台（CAART： 多种候选药物，包括用于粘膜寻常型天疱疮的 DSG3-CAART，用于 MuSK 重症肌无力的 MuSK-CAART）。 2022 年 10 月 11 日，Cabaletta Bio 和驯鹿生物达成合作协议，引进驯鹿生物全人源 CD19 CAR 序列，用于开发治疗自身免疫疾病的 CAR-T 疗法。驯鹿生物有权获得高达约 1.62 亿美元的总付款，包括预付款和最多两种产品的潜在开发和销售里程碑付款，以及特许 权使用费。驯鹿生物拥有在大中华地区使用许可序列开发和商业化 Cabaletta 产品的优先 谈判权。
CABA-201 是采用驯鹿生物授权序列开发的 CD19 CAR-T 疗法，正在开展治疗 SLE 的临 床 I/II 期研究，并获得 FDA 授予的快速通道资格。该临床 I/II 期研究包括两个平行队列，分别纳入 6 例狼疮性肾炎和无肾炎 SLE 患者，评估 CABA-201 的疗效及安全性。 此外，CABA-201 在肌炎、重症肌无力、系统性硬化中的临床试验申请也已经获批。
（六）Fate therapeutics：异体 iPSC CAR-T 治疗 SLE 已启动临床
Fate therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为癌症和自身免疫性疾病患者 提供的诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞疗法，主要包括 NK 和 T 细胞，能够实现同种 异体细胞治疗。 FT819 是 Fate 公司研发的一款 iPSC 衍生 CAR-T 细胞，带有 CD3ζ和 CD28 共刺激结构 域的新型抗 CD19 CAR 被插入到 TRAC 基因的两个等位基因中，以实现均匀的 CAR 表 达，同时通过敲除 TRAC 干扰 TCR 表达以避免发生 GvHD。另一款异体疗法 FT522 则 是 iPSC 衍生 CAR-NK 细胞，靶向 CD19 和 CD20。Fate 公司正在开展这两款产品治疗 B 细胞瘤的临床 I 期研究，并将开展治疗自免疾病的临床探索。 在体外研究中，FT522 和 FT819 均能够实现 B 细胞的清除，其中 FT819 达到了和自体 CD19 CAR-T 细胞接近的清除效果。
FT819 治疗 SLE 的临床 I 期试验于 2023 年 7 月获批，计划纳入无肾脏受累的活动期 SLE 及 LN 患者，在输注 FT819 后三个月评估患者的 SLE 疾病活动情况。
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