【中国银河】医药生物行业深度报告：阿尔茨海默病关注度提升，早期诊断及干预市场空间广阔.pdf

2023-11-26

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一、阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔

（一）隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确

阿尔茨海默病（AD）为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿，并具有渐进不可逆性，老年群体普遍患病率高且无法治愈。该病病症主要表现为记忆丧失和进行性神经认知功能障碍，使得智能下降、性格行为模式改变，进而自理能力减退，日常生活严重受到严重影响，重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症，甚至全身性衰竭，显著影响患者预期寿命。在主要痴呆症分型中，阿尔茨海默病（AD）为主要变性病性痴呆（占比 50%-70%），血管性痴呆（VD）为主要非变性病性痴呆（占比 15%-20%）。从疾病特征差异来看，阿尔茨海默病一般多见于女性，病程持续进行，自觉症状较少且伴随全面性痴呆、人格崩溃、精神行为异常，CR/MRI 下可见脑萎缩，PET/SPECT 可见颞、顶叶对称性血流低下。

我国阿尔茨海默病患者数量庞大，长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。2022 年我国 60 岁以上人口超 2.8 亿，该群体认知障碍患病率约为 6.04%，其中阿尔茨海默病占比约 60-80%，对应患者人数 1,000-1,400 万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势，目前老年痴呆症已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的严重威胁人类生命健康的第三大因素，预计至 2050 年 60 岁以上患病人群将超 3,000 万人，达到现有规模的两倍。据宣武医院贾建平医生等于 2017 年发表的论文，其测算到 2015 年我国每位阿尔茨海默病患者年均需消耗 12.25 万元人民币费用，按照当时 875 万名 AD 患者，对应当年该病患者所需社会经济总成本就已达 1 万亿元人民币以上，预计 2050 年或将达 11 万亿元人民币以上。

发病机制尚不明确，Aβ异常沉积及 Tau 过度磷酸化认可度较高。阿尔茨海默病的典型病理改变为：广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，tau 蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元中神经纤维缠结（NFT），脑内有大量的β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积形成老年斑（SP）。由于神经元的变形、凋亡直至死亡是一个极其复杂的过程，包含许多种因素相互影响，阿尔茨海默症具体发病机制尚无定论，目前学界存在的机制学说包括 Aβ异常沉积、Tau 蛋白过度磷酸化、胆碱能损伤、氧化应激、炎性反应、胰岛素信号传导通路障碍、基因异常和环境因素等。

目前关于阿尔茨海默病患病机制的主要学说包括：（1）β-淀粉样蛋白（Aβ)异常沉积学说：Aβ为包括 Aβ单体/Aβ寡聚体/Aβ纤维在内的淀粉样蛋白，为机体正常代谢产物，由淀粉样前体蛋白(APP)水解而来，正常情况下其产生和降解处于动态平衡。但β－分泌酶和γ－分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的异常处理使得 Aβ40 和 Aβ42 单体形成，并进一步寡聚、聚集形成阻塞离子通道的斑块，破坏钙稳态，导致线粒体氧化应激增强，能量代谢减弱，从而导致神经元恶化，最终导致其细胞死亡。故基于该学说的 Aβ靶点治疗机制主要是：①减少生成； ②防止聚集；③加速清除。相应治疗药物有 Aβ单体聚集抑制剂、Aβ无毒或低毒聚合物转化剂及毒性 Aβ寡聚体的解离或清除分子等。

（2）Tau 蛋白过度磷酸化学说：Tau 蛋白管相关蛋白组分之一，可在微管间形成横桥，维持并加强微管稳定性，诱导微管成束。微管相关蛋白和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架主要功能是对细胞机械支撑并参与轴浆运输。磷酸 Tau 蛋白过度沉积是 AD 患者脑内 NFTs 关键因素，Tau 蛋白进化反映 NFTs 形态，如缠结前期，磷酸化 Tau 蛋白聚集在体树突内，无配对的螺旋丝状体(PHF)形成；成熟 NFTs，Tau 蛋白在胞核向胞体周围移动时呈纤维状聚集；胞外缠结，大量丝状 Tau 蛋白对蛋白水解有部分抵抗，导致神经元丧失。故基于该学说的 Tau 蛋白靶点治疗机制主要是：①稳定微管；②防止聚集；③加速清除。具体治疗方法有免疫疗法、神经保护剂、Tau 蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂等。

（3）基因突变学说：据学界研究统计，遗传倾向 AD 患者约占 15%，1 号、14 号、19 号及 21 号染色体与 AD 发病密切相关，主要基因突变包括：①β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变；②早老蛋白（PS）基因突变，通过 c 末端蛋白水解酶影响作用于 APP 水解过程，使 Aβ增加；③载脂蛋白 E（apoE）基因突变，其中 apoE4 等位基因是公认的迟发型 AD 危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加 A13 沉积和 tau 蛋白磷酸化；④tau 蛋白基因突变，tau 蛋白异常修饰—过度糖基化、磷酸化和泛素化。

（4）胆碱能损伤学说：中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱乙酰转移酶催化作用下合成的神经递质，与其受体结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸，其含量随着年龄增长而下降，正常老年人较青年时下降 30％，老年痴呆患者下降更为严重，可达 70％～80％。Aβ沉积会增加乙酰胆碱酯酶，患者大脑中神经纤维缠结和老年斑内乙酰胆碱酯酶活性显著升高，造成乙酰胆碱神经递质异常，乙酰胭碱减少致神经生长因子释放减少，进一步导致 Aβ沉积和神经纤维缠结形成，进而形成恶性循环。因此基于该学说的主要治疗思路是抑制乙酰胆碱酯酶活性，来缓解 AD 症状。

（二）发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段

阿尔茨海默病病程较长（数年至数十年），病理生理进程主要可分为三个阶段。阿尔茨海默病的发生往往是一个连续过程，主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降，历经轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）、轻度认知障碍期（MCI）、痴呆期（AD），对应持续期间一般为 1~3 年、2~10 年、8~12 年。

轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）：认知尚未损害或极轻微临床症状，但已存在 AD 脑病理改变，并可能出现痴呆的高危人群。该阶段早期症状常被误认为 “变老”或“压力”，主要表现包括：①健忘：对近事遗忘突出；②判断力下降：难以分析事件、思考/判断/处理复杂问题；③漫不经心：不能独立进行购物、经济事务等，社交困难； ④较难接受新事物：熟悉过去日常工作，但对新事物茫然难解，并偶发情感淡漠/激惹/多疑；⑤时间定向障碍：对所处地理位置定向困难，复杂结构视空间能力差；⑥寡言：言语词汇少，命名困难。

轻度认知障碍期（MCI）：广义概念 MCI 人群中通过生物标志物证实有 AD 脑病理改变的狭义人群。该阶段主要表现为：①远近记忆严重受损：简单结构视空间能力下降，时间、地点定向障碍；②分辨能力显著缺失：在处理问题、辨别事物相似点和差异点方面有严重损害；③自理能力下降：无法独立室外活动，在穿衣、个人卫生及保持个人仪表方面需帮助；④思维受损：数学运算能力明显降低；⑤神经症状：失语、失用、失认；⑥急躁不安：常走动不停，或出现尿失禁症状。

痴呆期（AD）：病理特征显著（神经元纤维缠结和淀粉样斑块+神经元丢失和突触丧失+炎症反应+脑萎缩）。该阶段为阿尔茨海默病最严重阶段，主要表现为：①无法自理：需完全依赖照护者，大小便失禁；②记忆丧失：几乎完全丧失所有记忆；③机能老化：呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性；④行为退化：有强握、摸索和吸吮等原始反射；⑤逐步凋亡：最终昏迷，一般死于感染等并发症。

痴呆期（AD）往往难以逆转，早期干预必要性及有效性凸显。处于重度病情阶段的患者身体机能已逐步退化，认知功能受损严重，病理生理多不可逆，对此阶段的任何积极治疗都已收效甚微,故近年国内外学界逐渐认识到基础及临床研究窗口前移的重要性和必要性。阿尔茨海默病发病病程不同阶段的临床干预效果不同，早期筛查并干预是预防、延缓甚至扭转病程向 AD 期转化的关键，可显著提高患者生存质量。对于处于早期阶段的轻度患者，可进行药物治疗和认知训练帮助延缓病情进展，有望减缓认知功能下降速度；对于中期阶段的中度患者，临床干预主要是通过药物治、行为管理、心理支持、日常生活技能训练等手段来减轻病症并提高生活质量；对于处于晚期的重度患者，临床干预的作用仅体现在通过照护和支持来帮助患者保持身体舒适，减少并发症，同时为家人提供情感支持和指导。

MCI 期与 AD 病理特征相似，为临床发现及干预关键时期。MCI 期为正常老龄化和痴呆之间的过渡状态，并有向 AD 发展的趋势，处于该时期患者即使β样淀粉蛋白密度正常，神经原纤维缠结密度也通常大于正常衰老人群，且细胞外低聚 tau 蛋白可抑制记忆形成和突触功能，并将异常病理状态感染到邻近神经元。此外，患者皮层萎缩（尤其额叶和颞上沟后部脑沟裂增宽），颞中回中海马和梭状回，及楔前叶和后扣带回皮质间有效联系降低，白质完整性遭到破坏，也是产生记忆障碍的原因。Aβ在脑脊液中水平在诊断 AD 中特异性 90%，敏感度 85%，其含量水平可在一定程度上作为轻度认知功能障碍进展为 AD 的长期检测指标。MRI 影像可发现患者海马体和内嗅皮质体积减少处于 AD 和正常老化之间，且减少速度高于正常老化人群，海马、杏仁核、颞叶、额叶灰质体积减少横贯由 MCI 向 AD 转归的整个病程。

目前已有 MCI 期相关治疗药物获 FDA 批准。临床干预方面，此前胆碱酯酶抑制剂、脑保护剂（如抗氧化剂和ω-3 脂肪酸）等常用作增强脑功能和脑保护的药物，但尚未有可靠证据证明这些药物有效。直至 2021 年 6 月 7 日，FDA 批准首个阻止阿尔茨海默病疾病进展药物【卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的单抗药物 aducanumab（商品名 Aduhelm）】，可有助于清除 MCI 期患者脑中β-淀粉样蛋白； 2023 年 1 月 Lecanemab【卫材（Eisai）/渤健（Biogen）联合开发的人源化单克隆免疫球蛋白 G1 抗体仑卡奈单抗（商品名 Leqembi）】在美国获批用于阿尔茨海默病，2023 年 10 月在海南博鳌乐城获批。其 2022 年 12 月在中国申报上市，2023 年 2 月被 CDE 纳入优先审评，为首款靶向β淀粉样蛋白，用于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段患者。

二、海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机

（一）Lecanemab 有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容

Lecanemab(仑卡奈单抗，商品名：乐意保/Leqembi)是药企渤健(Biogen)和日本制药巨头卫材(Eisai)联合开发的靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的用于治疗早期阿尔茨海默病的新药，该药物适用于患有轻度认知障碍或轻度痴呆的成年阿尔茨海默病患者。2023 年 10 月，Lecanemab 正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，每瓶 3328.2 元。

Aβ以单体(Monomer)、低聚物(Oligomer)、原纤维(Protofibril)和不溶性原纤维等多种形式存在。可溶性 Aβ原纤维对神经元的毒性超过单体或不溶性原纤维。Aβ低聚物和原纤维已被证明具有毒性，去除这些原纤维和低聚物可能是治疗 AD 的有效方法。 Lecanemab 是一种针对 Aβ靶点的人源化 IgG1 单克隆抗体，能够高亲和力结合可溶性淀粉样β原纤维，阻止 Aβ沉积，同时延缓 Tau 病理过程。

在 Lecanemab 获批上市之前，渤健的 Aducanumab 曾在 2021 年获得 FDA 批准上市，治疗早期阿尔茨海默病并延缓疾病发展，但其副作用会导致大脑暂时肿胀或出血。另外，罗氏的 Gantenerumab 是一种皮下给药抗 Aβ蛋白抗体，在 2021 年获得 FDA 的突破性疗法认定，但 2022 年宣布三期临床研究失败。三种药物靶点相同，瑞典 Linda Söderberg 等研究人员发现 Lecanemab 的独特之处在于，它与大小原纤维的结合高于另外两个药物；它与 8 to 12 Aβ低聚物的结合力比 2 to 3 Aβ低聚物的结合力高 70 多倍。

在 2022 年年底召开的阿尔茨海默病临床试验大会上，卫材/渤健公布了临床 III 期研究结果， Leqembi 达到了研究的主要和次要终点，并显著减缓了早期阿尔茨海默病患者的病情进展。 III 期试验数据表明，与安慰剂组相比，Leqembi 治疗在 18 个月时显示出统计学差异。其在临床上显示出更低的认知和功能量表结果数据，受试患者认知和功能下降减少了 27%（CDR-SB 评分越高意味着患者临床功能越低），并在 18 个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低约 70%。并且 Leqembi 受试组患者病情在 25.5 个月时约与安慰剂组在 18 个月时的病情相同，这说明该药物将病情进展减缓了 7.5 个月。

10 月 26 日 Biogen/Eisai 在 CTAD 会议上公布了 Lecanemab 皮下注射更有效、更安全的研究数据。 Lecanemab 皮下注射制剂三期临床的成功，标志着该药物的有效性和安全性都得到显著提升。从药效学来看，皮下注射剂淀粉样蛋白清除幅度超过静脉注射剂 14%。

皮下注射的安全性方面，ARIA-E、ARIA-H 发生率略高，这可能与给药频次和药代动力学相关，皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射。

Leqembi 的定价为 2.65 万美元/年，美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）将在完全获批后扩大覆盖范围，进一步促进 Leqembi 的市场渗透。卫材预测到明年 Q1，Leqembi 将创造 100 亿日元收入，美国供 1 万人用药。另外高盛预计，Lecanemab 的销售峰值或可达到 157 亿美元。此次皮下注射制剂三期临床成功，有效性和安全性都得到明显提升，有望将 Lecanemab 推向更高的高度。

（二）Donanemab 促进 Aβ蛋白沉积清除，有望年底 FDA 获批

Donanemab 由礼来研发，用于治疗早期阿尔茨海默症，靶向 Aβ的特定形式，即 Aβ的 N 端第 3 位焦谷氨酸化，简称 N3pG-Aβ。这种 N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的 AD 治疗靶点。 Donanemab 分别于 2023 年 7 月 8 日和 10 月 31 日向美国 FDA 和中国 NMPA 提交新药上市申请并获得受理，11 月 14 日 Donanemab 的国内上市申请拟纳入优先审评，FDA 的上市申请反馈预计也将在年底获得。

Donanemab 旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进它们的清除。2023 年 7 月 17 日，礼来在 AAIC 会议上公布了 Donanemab 治疗阿尔茨海默症三期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 的最新数据。从主要终点来看，在低/中水平 tau 病理的早期 AD 患者中，根据 iADRS 评分，与安慰剂治疗相比， Donanemab 治疗将患者疾病进展的风险降低了 35.1%；在全部人群中，Donanemab 治疗将患者疾病进展的风险降低了 22.3%。从次要终点 CDR-SB 的变化来看，在低/中水平 tau 病理患者中，76 周时 Donanemab 组疾病进展减缓了 36%；在所有患者中，76 周时 Donanemab 组疾病进展减缓了 28.9%。

在 Aβ病理清除方面，76 周时在低/中水平 tau 病理患者中，Donanemab 组脑 Aβ斑块水平下降 88Centiloids，安慰剂组上升 0.2Centiloids；在所有患者中， Donanemab 组的 Aβ 斑块水平降低了 87Centiloids，安慰剂组降低了 0.67Centiloids。在低/中水平 tau 病理患者中，Donanemab 组有 34.2%的患者在 24 周时实现 Aβ清除，在 76 周时这一数据为 80.1%，而安慰剂组患者在 24 周和 76 周时的数据分别为 0.2%和 0%。在所有患者中，Donanemab 组有 29.7%的患者在 24 周时实现 Aβ清除，在 76 周时这一数据为 76.4%，而安慰剂组患者在 24 周和 76 周时的数据分别为 0.2%和 0.3%。

治疗中出现的不良事件方面，Donanemab 组的死亡率为 1.9%，严重不良事件发生率为 17.4%；安慰剂组的死亡率为 1.1%，严重不良事件发生率为 15.8%。与安慰剂组相比，Donanemab 组的淀粉样蛋白相关脑水肿（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关微出血（ARIA-H）发生比例均更高，分别为 24%和 19.7%；而安慰剂组这两数据分别为 1.9%和 7.4%。

由于 Leqembi 与 Donanemab 的作用群体及作用机制均存在一定差异，因此想对两种药物安全性、有效性进行比较，必须要进行头对头试验。从现有临床数据来看，Donanemab 在 18 个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了 35%，而相同时间内 Leqembi 减缓了 27%；从 ARIA 的发生比例上看，Leqembi 表现出比 Donanemab 更高的安全性；从给药方式来看，Leqembi 每两周给药一次，而 Donanemab 在 TRAILBLAZER-ALZ 2 的 III 期试验中为每四周给药一次。

三、阿尔茨海默症治疗药物研发进度

目前用于治疗 AD 的传统药物可分为以下类别：1）乙酰胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、利巴韦林、加兰他敏、他克林；2）NMDA 受体拮抗剂（谷氨酸抑制剂）：美金刚胺等。今年 7 月，卫材和 BioArctic 联合开发的 Leqembi（lecanemab）获得 FDA 批准上市，Leqembi 是首款靶向β淀粉样蛋白的 AD 疗法，是 20 年来 FDA 首次完全批准一款 AD 药物。早在 2021 年 6 月，FDA 也曾加速批准另一款药 Aducanumab 用于治疗 AD，但由于替代终点有效性受质疑，此次批准受到挑战，产品的上市推广也受到较大阻碍。

Alzheimer’s Dement 杂志对 AD 领域在研药物进行了梳理，截至 2023 年 1 月，目前有 141 个药物在进行 187 项针对 AD 的临床试验。其中 55 项 III 期试验，涉及 36 种药物；99 项 II 期试验，涉及 87 种药物；33 项 I 期试验，涉及 31 种药物。

III 期共有 55 项试验包括 36 种药物，其中疾病修饰治疗（DMT）占 67% (N=24)，包括 9 种(占 25%) 生物制剂和 15 种(占 42%)小分子药物，从致病机理来看，其中 7 种(占 19%)药物针对淀粉样蛋白，6 种 (占 17%)针对突触可塑性/神经保护，3 种(占 8%)针对氧化应激，3 种(占 8%)针对代谢和生物能量学，2种（占 6%）针对 tau 蛋白，2 种（占 6%）针对炎症，1 种（占 3%）针对蛋白质停滞/蛋白质病变，1 种（占 3%）针对昼夜节律。

目前，国内已经进入临床阶段的 AD 新药共有 34 款，其中处于 III 期及以后的产品以进口为主，并聚焦在 Aβ靶点。国产新药中，绿谷制药的甘露特纳已获批上市，长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于 III 期临床，康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司产品均处于 II 期临床及更早临床阶段。

四、药物获批驱动 AD 诊断需求，相关产业链有望充分受益

（一）技术进步推动检验手段升级，AD 诊断由主观评估迈向精准检测

认知评估为阿尔茨海默病重要早期判别手段，但主观性相对较强。AD 认知评估主要包括定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉(视、听、感)和执行功能 7 个领域，一般使用临床量表来判断。经验化的量表一般通过标准化指标测量患者认知功能、行为症状，在不同评估者间重复使用，相对有一定的一致性和可比性，并跟踪患者病情变化和治疗效果。但量表仍相对存在一定主观性，不能作唯一诊断依据，还需结合临床表现、医学检查等评估工具，评估值须具备一定专业训练和经验，且无法全面反映病情，行为和心理症状等难以评估准确。目前常用的量表有： (1) 大体评估量表：如简易智能状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、7 min 筛查量表、AD 认知功能评价量表、长谷川痴呆量表、Mattis 痴呆量表、认知能力筛查量表等； (2) 分级量表：如临床痴呆评定量表和总体衰退量表； (3) 精神行为评定量表：如痴呆行为障碍量表、汉密尔顿抑郁量表、神经精神问卷； (4) 用于鉴别的量表：Hachinski 缺血量表。

适应新检测技术手段发展，AD 诊断标准历经多次修订。首个国际公认 AD 诊断标准发布于 1984 年，随着基础科学突破及病理规律趋于明晰，目前 AD 主要诊断标准已历经多次更新修订。2023 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）、美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）发布最新修订 AD 指南草稿，更新传统生物标志物 ATN 系统，且采用更精细疾病分期方法，为 AD 精准治疗提供支持。诊断标准发展使得 AD 早发现、早诊断、早治疗成为可能，为治疗赢得宝贵时机。但该次修订未指定生物标志物参考值，确切标准应待日后学界研究明确，因此其给出 3 条防误诊保护性措施：1）只有经严格验证生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断；2）建议对所有生物标志物阈值附近结果行保守解释；3）生物标志物不应单独使用，一切应该以临床为导向。

血液、体液、影像、基因测序为当下 AD 诊断主要诊断方法。据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》及《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》，血液、体液、影像及基因测序为阿尔茨海默病主要诊断方法，目前在血液和 CSF 中都能可靠地测量的生物标志物是 Aβ、P-Tau、NfL 和 GFAP：①血液：血浆 Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②体液：脑脊液 Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、Ptau181、T-tau、NfL、GFAP；③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；④基因测序：致病基因（APP、PSEN1 或 PSEN2）、易感基因（APOEε4 等位基因）。在常用的 AD 检测技术中，神经影像及脑脊液技术成熟度较高，但前者单价较高且早期诊断效果差，后者侵入性强且不适宜大范围推广。通过化学发光/酶联免疫/质谱方法的外周血检查技术有待进一步成熟，但具有较好的早期诊断效果及低单价，有望随着技术迭代逐步成为 AD 诊断主要方式并大范围推广。

（二）神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估 AD 病程

高端影像技术检测为重要诊断方式，可用于区分痴呆类型及辅助评估 AD 病程。AD 主要影像学辅助检查方法包括电脑断层扫描（CT）、磁共振成像（MRl）、氢质子磁共振波谱成像（ 1H-MRS）、正电子发射断层显像（PET-CT）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT-CT）等医学影像技术。结构影像学检查一方面可协助排除脑膜瘤、硬膜下出血等其他脑部疾病或痴呆亚型，另一方面可用于预测从轻微认知失调到阿尔茨海默症的转变；Aβ-PET、tau-PET 等功能影像学检查可显示标记物质在脑中分布情况，进而辅助判断评估 AD 风险及病程。

CT 平扫：诊断作用主要体现在排除其他疾病及评估并发症。据 CT 平扫结果基础研究统计，AD 多出现皮质萎缩、脑沟增宽、海马内侧脑脊液池增宽现象，但部分 VD 及 FTLD 具有相似发生率，故统计学意义相对受限。因此 CT 对阿尔茨海默病具有一定诊断价值，但囿于清晰度及鉴别能力较低，AD 特征性病理变化无法在 CT 图像上直接观察到，故 CT 扫描往往用作初步排除性检查。

MRI：脑结构成像清晰，具备一定参考意义。据 MTA 评分结果，AD 患者早期 MRI 表现为内侧颢叶扣带回后部、颞顶叶皮质轻微萎缩，其中以颢叶内侧萎缩、全脑皮层萎缩为代表，可作为早期痴呆特异及敏感诊断，并在一定程度上可与 VD 及 FTLD 区分。因此 MRI 可辅助医生对患者脑部结构评估及病理特征观察，进而实现 AD 诊断及病情进展估计，常用作 AD 早期诊断首选检查。

1H-MRS：通过检测脑部特定代谢物含量异常判断 AD 风险。单体素 1H-MRS 能检测出脑内代谢物 NAA、Cho、Cr、MI 等。NAA 被认为只存在于神经元和轴突，是反映神经元活性的特异性指标。Cho 可反映细胞膜损害。Cr 在体内稳定作为内参评价其它各代谢物变化。MI 被认为是反映细胞毒性水肿神经胶质增生。研究表明，AD 患者在额叶及扣带回后部出现 MI／ Cr 增高、突出波谱改变为额叶皮层和海马区 NAA 明显降低。

PET-CT：具备 PET 和 CT 功能并有机整合，同时形成功能代谢和解剖形态成像，可提供更丰富病变信息，但价格昂贵且可开展医院有限。PET-CT 通过应用不同示踪剂，能无创性在分子和细胞水平对不同生物标志物进行定位和定量，从多个角度反映 AD 患者病理改变情况。PET-CT 在 AD 诊断中仍存一定局限性，主要体现在：一方面 PET-CT 无法精准评估 AD 病人病情严重程度，另一方面无法确凿性判断 AD，此外单次影像价格一般超 1 万元且仅有少部分医院具有相关设备，推广难度加大。目前基于三种靶标的经典 PET 显像已用于临床： ①Aβ-PET：体现 Aβ在脑中分布情况；②tau-PET：测定病理性错误折叠 Tau 蛋白；③FDGPET：测量脑中葡萄糖代谢水平。

SPECT-CT：同时提供精确病变解剖结构和功能、代谢改变信息。SPECT-CT 为单光子发射型计算机断层显像仪和 CT 联合应用的多模态影像设备，该设备需在人体提前引入放射性药物，经转运和代谢后，运用 SPECT 机对病变部位放射性浓度监测，利用计算机进行成像，与正常部位进行对比，具有准确度高的优点。

神经影像学产业链主要包括设备及显像剂，国产化率提升空间较大。设备方面：①CT：国产化率相对较高，国产销售数量已超过进口厂商。2022 年联影医疗以 26.82% 的销售数量份额居于榜首，但从金额来看，仍以 22.32%的份额低于占据 28%份额的 GE。②MRI：2022 年国内销量约 2,000 台，配置证放开后超导磁共振取代永磁磁共振的确定性强，高端 3.0T 超过 1.5T 成为新主力，但目前 3.0T 进口厂商份额相对较高，西门子、GE 医疗分别以 33.3%、24.7%的份额位居第一、第二，联影医疗以 23.3%的份额居于第三位，1.5T 磁共振市场中国产厂商份额较高（联影医疗 24.9%）。 ③PET-CT：2022 年，我国各级医疗机构共配置 PET/CT 不到 200 台，国产品牌占据半壁江山，据卫健委《2018—2020 年大型医用设备配置规划数量分布表(调整后)》，计划十四五前，全国规划配置 884 台 PET/CT（其中新增 551 台）。从 2022 年市场份额来看，联影医疗（33.3%）、GE 医疗（21.9%）、西门子医疗（21.6%）分别占据前三位。

从设备单价来看，国产 16 排 CT＜400 万元，进口产品约 4-500 万元；MRI（3.0T）单价＞1,500 万元；PET-CT 单机价格＞1,000 万元。显像剂方面：海外获批显像剂：①Aβ-PET：最早的 Aβ-PET 显像剂是 11C 标记的匹兹堡 B 复合物，此外还存在 3 种 18F 标记的显像剂（即 AV-45，商品名 Amyvid，礼来）、flutemetamol（即 GE067，商品名 Vizamyl，GE 医疗）、florbetaben（即 AV-1，商品名 NeuraCeq，欧洲生命分子成像公司）； ②Tau-PET：2020 年，FDA 批准第一款可与 tau 蛋白结合的显像剂 18F-flortaucipir（商品名 Tauvid，礼来），该产品可通过 PET 检测 tau 积聚及其在大脑分布。中国获批显像剂：①Aβ-PET：国内的先通医药于 2017 年获 Neuraceq 中国开发和销售授权， 2023 年 9 月 15 日，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获 NMPA 批准，是国内首个获批用于 AD 诊断的 Aβ-PET 显像剂。②Tau-PET：2020 年，新旭医药的 Tau-PET 示踪剂 18F-APN-1607 的临床试验申请获得 NMPA 受理。③其他 PET 显像剂：东诚药业、中国同辐和江苏华益拥有 18FFDG（ 18F-脱氧葡萄糖）生产销售批文。

（三）体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好

血液和脑脊液为 AD 体外诊断主要样本，但分别面临难采样、丰度低问题。据阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布的最新 AD 诊断指南草案，生物标志物主要分为三大类：1）核心生物标记物： Aβ、tau 蛋白；2）其他神经退行性疾病非特异性生物标志物：神经元变形/损伤、炎症/免疫相关；3）非病理生物标志物。常用的体液及对应标注物主要包括：①血液：血浆 Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、 NfL、GFAP；②体液：脑脊液 Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。从样本形式来看，脑脊液检查具有较高诊断准确性，MCI 期敏感度和特异性可达 85-90%，但活体脑组织取样/脑脊液检测方式需腰椎穿刺，伴有创伤且疼痛，不适合用于早期筛查或体检。血液采集普及度高、易采集、易于重复取样，但同时具有低丰度、检测灵敏度要求极高的特点。

AD 诊断市场空间广阔，国内试剂盒集中在外周血抗体检测。据头豹研究院测算， 2020 年中国 AD 诊断市场规模已由 2016 年的 191.3 亿元上升至 217.5 亿元，并有望于 2025 年增长至 260.2 亿元，老龄化加深、预期寿命提升是市场规模提升的主要驱动力，随着疾病关注度提升推动定期筛查意识增强，远期 AD 诊断市场规模有望达到千亿元以上。近年国内获批较多血液 AD 检测试剂盒及部分基于尿液样本的 AD 检测试剂盒，诊断技术多为化学发光、免疫层析、酶联免疫等，但传统免疫法相对检测范围窄、灵敏度低、易受蛋白结合干扰（存在交叉反应）、通量低、新型标志物拓展困难，故未来精准度、灵敏性提升是外周血检测推广的关键所在。质谱法/单分子免疫检测或为未来 AD 诊断技术的更优解。1）质谱法：质谱法可在个体早期识别 AD 方面具有更高精度，与免疫法相比具有灵敏度高、低值结果稳定、特异性高（预处理去除干扰蛋白）、可实现多物质同时检测、通量高、新标志物开发潜力大等优点。2）单分子免疫检测：灵敏度性能高于传统免疫检测 1,000 倍以上，被认为是下一代免疫检测技术，是开发低丰度新型生物标志物临床应用的关键工具。目前市面暂无显著领先产品，AD 诊断试剂竞争格局较好。从已获批产品来看，AD 获证产品多集中采用传统免疫平台，未来随着更精准的质谱法等试剂盒获批、联合检测法应用、更多 AD 治疗药物获批，AD 诊断行业发展潜力巨大，市场空间或将进一步扩容。

除以上主流诊断方式外，临床中其他检查方式包括：1）电生理检查：AD 患者脑电图主要表现为 α波幅降低，频率并无明显减慢，部分 AD 患者脑电图存在高波幅的δ波、θ波和（或）低频β波， P400 及 N400 可出现波幅减低及潜伏期延长，但诊断的特异性较低。2）基因学检测：通过组合的基因标志物预测个体 AD 易感性，AD 患者脑内存在广泛微小 RNA（miRNA）表达失调。

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