GLP-1 药物持续迭代，广泛拓展适应症
上个世纪 80 年代，一些科学家通过动物器官和细胞实验发现，一种主要在肠道中产生的激 素胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）能够刺激胰岛素大量分泌，可作 为糖尿病的有力潜在疗法。但 GLP-1药物的早期人体试验的结果并不理想，因为天然 GLP1 在血液中的半衰期非常短，不到 2 分钟就会降解。因此，如果要开发临床上可用的 GLP1 疗法，首先要解决的难题就是延长 GLP-1 的半衰期。2005 年，一种人工合成、从蜥蜴毒 液中发现的天然 GLP-1 类似物艾塞那肽（exenatide）被美国 FDA 批准上市，用于治疗 II 型糖尿病。然而，艾塞那肽每日需注射两次，使得患者的依从性不佳。2010 年，FDA 批准 了全球第二款 GLP-1 药物诺和诺德的利拉鲁肽，同样用于治疗 II 型糖尿病，注射频次延长 至每日一次。之后很长一段时间，GLP-1 药物的应用都局限在糖尿病的治疗。
2014 年，利拉鲁肽获批治疗肥胖症，开启了 GLP-1 药物治疗肥胖的序幕。然而，利拉鲁肽 在肥胖治疗的效果较为温和，应用有限。为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德在利拉 鲁肽的基础上进行了改进，开发出了每周注射一次的司美格鲁肽。2017 年，司美格鲁肽获 得美国 FDA批准用于治疗糖尿病。2021年 6月，司美格鲁肽在美国获批用于肥胖治疗。由 于司美格鲁肽的优异疗效， GLP-1 药物在肥胖治疗的应用开始得到广泛普及。2023 年 11 月，替尔泊肽的减重适应症也获得了 FDA 批准，将成为另一个重磅 GLP-1 药物。
GLP-1 是主要由末端空肠、回肠和结肠的 L 细胞分泌的一种肠促胰岛素，以葡萄糖浓度依 赖性的方式调节胰岛素的分泌。肠道 L 细胞受到口服葡萄糖或摄入营养物质、神经和内分 泌因素刺激下分泌 GLP-1。GLP-1 和其受体 GLP-1R 结合后，升高胰岛β细胞内 cAMP 和 Ca2+，激活 PKA，通过 cAMP/PKA 信号通路，促进胰岛素的合成与分泌；同时抑制胰高 血糖素分泌，对血糖平衡的维持具有重要作用。
GLP-1 最主要的靶器官是胰腺，对β细胞和α细胞进行双重调节。血糖升高时，GLP-1 与胰 岛β细胞上的受体（GLP-1 受体）结合促进胰岛素的分泌，同时通过与α细胞的受体结合或 间接抑制α细胞分泌胰高糖素。此外，GLP-1 受体（GLP-1R）不仅存在于胰腺细胞，胃肠 道、心脏、皮肤、肾脏、神经系统等也有 GLP-1 受体的表达。GLP-1 通过抑制胃排空和胃 酸分泌、作用于中枢神经系统使人体食欲下降并产生饱腹感实现多途径体重控制；在胰岛 素作用的其他靶器官（如肝脏、骨骼肌、脂肪组织等）通过受体结合促进相应组织的糖原 合成和脂肪生成，实现降压、降脂和心血管系统保护作用；还可作用于中枢神经，增强学 习和记忆功能以保护神经。综上，GLP-1 可以广泛作用于胃肠道、肝脏、骨骼肌、大脑、 心脏、肾脏等胰外组织和器官，产生多样化的生物学效应，参与血糖调控。
由于GLP-1的广泛作用机制， 国际上对于 GLP-1受体激动剂的适应症探索正在多点开花。 以司美格鲁肽为例，目前已进入三期临床及以上阶段的适应症还包括 II 型糖尿病合并慢性 肾脏疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔茨海默病等多种疾病。
GLP-1 药物在给药周期、靶点、剂型、适应症等方面持续更新迭代。在给药周期方面， GLP-1R激动剂经历了短效、中效、长效的产品迭代。早期的GLP-1R药物（如艾塞那肽） 需每日注射两次。2010 年，利拉鲁肽在美国获批治疗糖尿病，成为首个每天给药一次的 GLP-1 药物。此后，周制剂如度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽陆续上市，进一步提升了 患者依从性。目前，针对 GLP-1、GIP、GCG 等双靶点或多靶点的 GLP-1 类药物的研发亦 在进展中。多靶点药物普遍展现出比单靶点药物更优的疗效数据，其中礼来的 GLP-1/GIP 双受体激动剂替尔泊肽已于 2022年 5 月在美国获批用于糖尿病的治疗，并于 2023年 11 月 在美国获批用于减重治疗。
此外，相对于皮下注射剂型，口服制剂具有更好的患者依从性。司美格鲁肽已推出了口服 剂型 Rybelsus（用于糖尿病），成为目前全球的唯一获批的口服 GLP-1 药物。礼来的 orforglipron（口服非肽类 GlP-1 受体小分子激动剂）亦在三期临床中。
全球 GLP-1 市场持续高增长
GLP-1 目前最主要的适应症应用仍然是糖尿病。2022 年全球 GLP-1 药物销售中，约 89% 来自于糖尿病治疗；2023 年前三季度，糖尿病销售额占比约为 81%；这其中有一部分被超 适应症用于肥胖的治疗。GLP-1 在糖尿病的处方量仍有巨大的提升空间。根据诺和诺德的 数据，截至 2023 年 8 月，GLP-1 在全球糖尿病市场的处方量占比仅约 6%；而在大中华区， GLP-1 产品整体在糖尿病领域的份额仅为 3.3%。相较于胰岛素有使得患者增重的副作用， GLP-1 不仅能够使患者减重，还能提供心血管获益，因此具备很大的优势。
糖尿病以外，目前全球 GLP-1 市场的高速增长主要由减肥需求驱动。根据诺和诺德的数据， 截至 2023 年 8 月，全球减重药物市场的 MAT 销售额（2022 年 8 月-2023 年 8 月）增速高 达 134%，MAT 销售额达到了 533 亿丹麦克朗（约 77 亿美元），其中诺和诺德占据了全球 减重药物约 94%的市场份额。
根据诺和诺德估计，全球约有 7.64 亿肥胖人群，其中仅约 10%寻求帮助，2%的人群接受 治疗，而接受药物治疗的人中仅有 25%的人治疗期限超过 1 年。诺德诺德的 Wegovy（司 美格鲁肽注射液，用于减重）在美国患者的画像为：77%是新的减重病人，81%是女性， 平均 BMI 达到 37.5，约 30%的患者有大于三种并发症。
在供应短缺、产能受限的情况下，诺和诺德的司美格鲁肽 2023 年前三季度已经录得 148亿 美元的收入，同比实现 86%的高速增长。Ozempic（糖尿病注射剂型）、Rybelsus （糖尿 病口服剂型）和 Wegovy（肥胖注射剂型）销售额均显著增长。在减肥市场的巨大需求下， Wegovy（肥胖注射剂型）2023 年前三季度录得 32 亿美元收入，同比增长 481%。近期，诺和诺德亦宣布公司 2023 年前三季度整体销售额同比增长 33%，营业利润同比增长 37% （均按固定汇率计算）。诺和诺德上调了 2023 年业绩指引，预期全年收入增长 32-38%， 经营利润（Operating Profit）增长 40-46%。调高指引主要反映了公司对 Ozempic 在美国 全年销量的更高预期以及 Ozempic 和 Wegovy 在美国净销售额的调整（gross-to-net sales adjustments）。
礼来的替尔泊肽自 2022 年第三季度上市后（最初获批用于治疗糖尿病），呈现出强劲的销 售增长。2023年前三季度销售额已经达到29.6亿美元，第三季度亦录得44%的环比增长。 此外，替尔泊肽的肥胖适应症也于 2023 年 11 月初在美国获批，将进一步驱动该品种的销 售增长。 美国 GLP-1 市场基本形成了诺和诺德和礼来的双寡头格局。根据诺和诺德的数据，截至 2023 年 10 月，按照处方量计算，诺和诺德占据美国糖尿病 GLP-1 的主要市场，市场份额 约为 53.1%，其中主要是由 Ozempic （美国处方量份额 42.3%）、Rybelsus （美国处方 量份额 7.2%）和 Victoza（美国处方量份额 3.7%）贡献。此外，礼来的替尔泊肽 （tirzepatide）的处方量份额快速攀升至 19.5%，礼来的度拉糖肽（dulaglutide）的份额滑 落至 26.6%，由此推测礼来在美国 GLP-1 的处方量份额约为 46.1%。
全球 GLP-1 药物市场保持了持续的高速增长。根据我们的测算，2022 年全球 GLP-1 市场 规模达到约 230 亿美元（+43% YoY），其中司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽分别录得 114 亿美元、74 亿美元和 34 亿美元的收入，分别占据了全球 GLP-1 市场 50%、32%和 15% 的市场份额。此外，我们测算 2023 年前三季度，全球 GLP-1 的市场规模进一步快速增长 至约 257 亿美元（+59% YoY），主要是由司美格鲁肽和替尔泊肽驱动。
除了针对糖尿病和肥胖治疗，GLP-1 类药物在心血管风险、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、 非酒精性脂肪性肝炎、外周动脉疾病等多种疾病领域均展现出治疗潜力，存在巨大的适应 症拓展空间。我们预计，随着替尔泊肽重磅减肥适应症获批，司美格鲁肽在心衰、糖尿病 肾病、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默等适应症不断拓展，以及各种新分子的研发，全 球的 GLP-1 市场将继续高速增长。根据华尔街分析师预测，到 2030 年，全球 GLP-1 药物 市场规模将达到 1,000 亿美元，将呈现礼来和诺和诺德双寡头的格局，两者将占据约 80% 的市场份额。
辉瑞在其 2022 年 12 月的 R&D 会议上预计，美国 GLP-1 药物的 2030 年销售额将超过 900 亿美元，年复合增长将超过 30%，其中减肥适应症的预计销售额为 500-550 亿美元，II 型 糖尿病适应症的预计销售额为 350-400 亿美元；这里辉瑞假设 GLP-1 用在减肥适应症的销 售均价高于糖尿病适应症，主要是由于减肥适应症的用药剂量较大。辉瑞预计到 2030 年， GLP-1 将占据 II 型糖尿病处方量的 25-30%，以及减重处方量的 50-60%。 如果再考虑到 GLP-1 药物在其他慢性疾病上的应用潜力，例如心衰、糖尿病肾病、非酒精 性脂肪性肝炎、阿尔茨海默，我们认为未来 GLP-1 药物的销售额潜力或将更高。
诺和诺德的司美格鲁肽广泛拓展适应症
诺和诺德的两个重磅 GLP-1 产品，利拉鲁肽和司美格鲁肽，被广泛用于糖尿病和肥胖的治 疗。根据诺和诺德的数据，截至 2023 年 8 月，诺和诺德在全球 GLP-1 市场中占据 54.3% 的份额，主要是由于司美格鲁肽和利拉鲁肽两款重磅 GLP-1 产品的贡献。 司美格鲁肽注射液（Ozempic）于 2017 年 12 月在美国首次获批用于 II 型糖尿病治疗。司 美格鲁肽的口服制剂（Rybelsus）于2019年9月在美国获批用于 II 型糖尿病治疗。2021 年 4 月，司美格鲁肽首次在中国获批用于糖尿病的治疗。司美格鲁肽针对肥胖的注射剂型 （Wegovy）于 2021 年 6 月首次在美国获批上市。除了糖尿病和肥胖适应症，司美格鲁肽 在其他诸多适应症上的探索亦推进至三期临床阶段。
另外，诺和诺德亦在持续探索新一代 GLP-1 产品的研发，其 amylin（胰淀素）类似物+司 美格鲁肽复合制剂（CagriSema）在三期临床中，探索肥胖（NCT05567796）、糖尿病 （NCT05394519）、心血管风险（NCT05669755）等适应症，且已经展现出相对于司美 格鲁肽单药更好的疗效。二期临床结果显示，伴有 II 型糖尿病的肥胖患者经过 CagriSema 32 周的治疗，体重下降 15.6%，优于司美格鲁肽单药 5.1%的体重下降效果，HbA1c 下降 2.18%，优于司美格鲁肽单药 1.79%的效果（链接）。
值得一提的是，诺和诺德预计将在 2024 年上半年启动 CagriSema 头对头对比替尔泊肽用于 II 型糖尿病治疗的三期临床 （REIMAGINE 4），并于近期登记了对比替尔泊肽（15mg）用于肥胖治疗的三期临床 （NCT06131437）。此外，诺和诺德还有 GIP 类似物+司美格鲁肽复合制剂（NN9389） 已经推进至二期临床阶段，GIP/GLP-1 双受体激动剂 RG7697 在 2 期临床阶段，两个 GLP1/GCG 双受体激动剂候选产品 NN6177、NN9277 在 1 期临床阶段，GLP-1/GIP/GCG 三受 体激动剂 NN9423 在 1 期临床阶段等。
除了已经获批的 II 型糖尿病、肥胖适应症，诺和诺德还在积极拓展司美格鲁肽的适应症潜 力，心血管风险、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周动脉疾病等适 应症均已开展三期临床研究。作为 GLP-1 市场的领导者，司美格鲁肽的适应症的拓展对全 球 GLP-1 药物的研发方向具有重要的引导作用。
2023 年 10 月，基于独立数据监查委员会的建议，司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖 尿病和慢性肾病患者的三期临床 FLOW 由于疗效优异提前终止（链接）。FLOW 临床试验 是一项随机双盲，安慰剂对照的临床试验，评估每周一次皮下注射 1.0 mg 司美格鲁肽作为 标准治疗的辅助疗法，在糖尿病肾病患者中预防肾损伤的进展，以及肾和心血管死亡风险 的效果。这项临床试验入组了 3,534 名患者。主要终点为由多个部分组成的复合终点，包 括：与基线相比，估计肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%的出现时间; eGFR 下降至 <15 mL/min/1.73 m2 的时间；开始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植）；2 型糖尿病和慢 性肾病患者死于肾病或死于心血管疾病。
2023 年 8 月，诺和诺德宣布司美格鲁肽超大规模三期临床 SELECT 研究结果，该临床共入 组了 17,604 例 45 岁及以上已确诊心血管疾病（CVD）且无糖尿病病史的成年超重/肥胖症 患者（BMI≥27kg/m^2）。在长达五年的随访时间内，相较安慰剂，接受每周 2.4 mg 司美 格鲁肽的患者的主要不良心血管事件（MACE）风险降低了 20%（链接）。详细数据已于 近期在《新英格兰杂志》发表（链接）。
2023 年 8 月，诺和诺德公布 3 期 STEP HFpEF 试验的积极结果。529 例射血分数保留的 心力衰竭 (HFpEF) 肥胖（BMI≥30kg/m^2）成人患者接受每周 2.4 mg 司美格鲁肽，持续用 药 52 周，可有效减轻的心力衰竭症状、增强活动能力并促进体重减轻（链接）。司美格鲁 肽组 KCCQ-CSS 的平均变化为 16.6 分，安慰剂组为 8.7 分，司美格鲁肽组体重平均百分 比变化为-13.3%，安慰剂组为-2.6%。 我们期待接下来，司美格鲁肽在 NASH、外周动脉疾病、阿尔茨海默等适应症的临床研究 陆续披露结果。随着适应症的广泛拓展，司美格鲁肽市场空间有望进一步增长。
相较于皮下注射剂型，口服剂型拥有较大的剂型优势，患者的依从性更高。诺和诺德的司 美格鲁肽口服剂型 Rybelsus 已经于 2019 年 9 月获得美国 FDA 批准用于治疗 II 型糖尿病， 并且在全球范围内进行减重和阿尔茨海默症适应症的三期临床试验。然而，多肽类口服药 物的生物利用度较低，药物设计复杂，且多肽改造和生产成本较高。因此，礼来、辉瑞等 企业正在研发非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂用于糖尿病、减重等适应症。
礼来在 GLP-1 领域布局广泛，除了已上市的度拉糖肽（GLP-1R 激动剂）和替尔泊肽 （GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂），retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂）、 orforglipron（口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂）和玛仕度肽（中国权益归属于信达生物） 均在三期临床中。此外，2023 年 8 月，礼来完成对 Versanis Bio 的收购，获得了后者的核心品种 bimagrumab （ACVR2A/ ACVR2B 单抗），交易总代价包含里程碑不超过 19.25 亿 美元。Bimagrumab 目前在 2b 临床阶段，主要针对减重适应症。 度拉糖肽于 2014 年 9 月在美国获批上市，用于糖尿病的治疗。该药物为 GLP-1R 单靶点激 动剂，为礼来初代 GLP-1 产品，每周用药一次。2022 年，度拉糖肽实现 74.4 亿美元销售 额，同比增长 15%，在全球 GLP-1 市场中占据 32%的市场份额。
替尔泊肽（Tirzepatide）为 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂，已于 2022 年 5 月获 FDA 批准 用于 II 型糖尿病治疗，于 2023 年 11 月获 FDA 批准用于减重治疗，每周用药一次。替尔泊 肽将是继司美格鲁肽之后，全球 GLP-1 市场又一个重磅品种。根据华尔街分析师的预测， 替尔泊肽的峰值销售额有望超过 500 亿美元。
替尔泊肽在针对肥胖或超重的 SURMOUNT 系列临床研究中表现出了优秀的疗效。 SURMOUNT 系列 III 期临床开发项目于 2019 年底开始，一共在 6 项临床注册研究中招募 了超过 5,000 名肥胖或超重患者，包括 4 项全球研究、1 项中国研究及 1 项日本研究。 SURMOUNT-1 及 SURMOUNT-2 的研究结果均已发表。特别值得注意的是，礼来在 2023 年 4 月开始了一项 SURMOUNT-5 IIIb 期临床研究，头对头对比替尔泊肽和司美格鲁肽治疗 肥胖或超重患者的 72 周有效性和安全性。我们认为，该项试验的临床结果或将奠定替尔泊 肽在肥胖适应症的全球最佳地位（BIC）。替尔泊肽用于肥胖治疗的适应症在 2022年 10月 获得 FDA 快速审评资格，并于 2023 年 11 月获批。
在糖尿病和肥胖适应症以外，礼来也在积极拓展替尔泊肽的其他适应症潜力。目前替尔泊 肽正在开展针对肥胖或超重伴有射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，NCT04847557）、阻 塞性睡眠呼吸暂停 (OSA，NCT05412004) 的三期临床研究，同时也在开展针对和非酒精 性脂肪性肝炎 (NASH，NCT04166773) 、慢性肾脏病 (CKD，NCT05536804) 的二期临床 研究。
Retatrutide 为 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂，目前已经推进到全球三期临床阶段。 2023 年 6 月，礼来公布了 Retatrutide 治疗肥胖/超重的二期临床 NCT04881760 最新数据 （链接）。每周注射 Retatrutide（12 mg）24 周后，受试者平均体重减轻 17.5%，48 周后 受试者平均体重减轻 24.2%且并未到达平台期，是迄今为止减重效果最好的候选药物。然 而，安全性方面，有 16%的受试者因为胃肠道方面的不良反应而提前终止治疗，且存在明 显的剂量依赖性心率增加。Retatrutide 针对肥胖病人的 TRIUMPH 系列研究有 4 项三期临 床在进展中，分别为（1）TRIUMPH-1，针对肥胖/超重的非糖尿病患者，包括合并阻塞性 睡眠呼吸中止（OSA）和退化性膝关节炎（OA）的患者；（2）TRIUMPH-2（含中国）， 针对肥胖/超重合并糖尿病患者，包括合并OSA的患者；（3）TRIUMPH-3，针对伴有心血 管疾病的肥胖患者；（4）TRIUMPH-4，针对肥胖/超重合并 OA 的患者。此外， Retatrutide 针对糖尿病、肥胖、肥胖合并慢性肾病的 2 期临床亦在进展中。
Orforglipron 为口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂，在全球范围内（含中国）有多项针对 II 型糖尿病和肥胖的三期临床（ATTAIN 和 ACHIEVE 系列试验）在进行中。作为非肽类小分 子口服药物，Orforglipron 具有生产成本低、口服用药等优势。二期临床研究结果显示，肥 胖或超重的成年人接受 orforglipron（45mg）治疗 36 周后平均体重减轻了 14.7%（链接）。 对比司美格鲁肽口服用药 68 周后体重下降 15.1%。Orforglipron 的减重效果亦较为显著。 但值得注意的是，orforglipron 用于肥胖成人的二期临床中，因为胃肠道不良反应而停药的 比例为 17%，orforglipron 的安全性还有待在三期临床中进一步验证。
2023 年 8 月，礼来以 19.25 亿美元现金对价完成对 Versanis Bio 的收购，获得了后者的核 心品种 bimagrumab。目前 GLP-1 类药物的减重疗效非常优秀，然而不足之处是减重的同 时往往导致肌肉流失。例如，司美格鲁肽用药 68周后，受试者脂肪重量下降 8.36kg，同时 去脂体重也下降 5.26kg（链接）。Bimagrumab 是最早由 MorphoSys 公司开发的一款靶向 激活素受体 IIA 型（ACVR2A）和 IIB 型（ACVR2B）的单克隆抗体，可结合 ACVR2A 和 ACVR2B 从而阻断激活素（activin）和肌肉生长抑制素（myostatin）介导的信号转导过程，与抑制肌肉生表和促进脂肪堆积的受体结合，旨在减少脂肪量而不影响肌肉量。 Bimagrumab 正在开展联用或不联用司美格鲁肽治疗肥胖或超重成人患者的 IIb 期临床试验 （NCT05616013）。2021 年 1 月，bimagrumab（10mg/kg，每 4 周 1 次）治疗 II 型糖尿 病合并肥胖或超重患者的 II 期结果在《JAMA Netw Open》期刊发表（链接）。经过 48 周 的治疗，相比于安慰剂组，bimagrumab 组患者的体脂含量显著降低（-20.5% vs -0.5%； P<0.001），体重显著减轻（-6.5% vs -0.8%；P<0.001），腰围显著缩小（-9.0cm vs +0.5cm），糖化血红蛋白（HbA1c）水平亦显著降低（-0.76% vs -0.04%；P<0.001）， 在减重的同时，很好的保持了患者的肌肉量。
总体来说，礼来在 GLP-1 领域的布局非常全面，包括单靶点 GLP-1R 激动剂度拉糖肽、 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂替尔泊肽，GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 retatrutide、 口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂 orforglipron，以及 bimagrumab （ACVR2A/ ACVR2B 单 抗）等。我们预计礼来将通过大规模的研发尝试，开发在疗效、安全性、剂型等方面更加 优秀的 GLP-1 药物。
多靶点及口服制剂为全球 GLP-1 药物研发的重要方向
GLP-1 与 GIP、GCG 多靶点协同，探索更佳疗效 我们认为，双靶点或多靶点产品在疗效上展现出相对于单靶点 GLP-1 产品的优势，因此针 对双靶点或多靶点的 GLP-1 类药物研发将是主流趋势。据医药魔方数据统计，目前全球在 II 期及以后研究阶段的 60 余款 GLP-1 产品中（不含已上市品种），有超过 20 款为针对双 靶点或者多靶点的品种。 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是由小 肠上皮 K 细胞分泌的一种含有 42 个氨基酸的肽类激素，大部分位于十二指肠和近端空肠， 少数发生在整个小肠中。GIP 与 GIPR 结合后，激活腺苷酸环化酶，升高 cAMP 和 Ca2+浓 度，激活 cAMP 依赖的蛋白激酶，具有促胰岛素效应。
GIP 受体在 α 和 β 细胞中的表达量相当，GIP 可通过 α 细胞上的 GIP 受体发挥葡萄糖依赖 的影响胰高糖素分泌的作用。GIP 仅在低葡萄糖时刺激胰高糖素分泌，在高血糖期间对胰 高糖素反应没有影响，同时强烈增加胰岛素分泌。GIP 在胰岛、脂肪细胞和中枢神经系统 等重要代谢调控器官中发挥关键作用，对于生物体的糖脂代谢平衡产生重要的影响。然而， GIP 的代谢调控治疗机理一直存在争议。糖代谢方面， GIP 活性的降低和增强都可以预防 或逆转肥胖诱导的糖代谢紊乱。脂肪存储调控方面，GIP 的激活或抑制均可以改善肥胖。
GIP 和 GLP-1 发挥着复杂的协同互补作用，共同实现体内对于能量代谢的调控。在非糖尿 病患者中，同时给予 GIP 和 GLP-1 受体激动剂，可以产生对于胰岛素分泌刺激的累加作用。 虽然 GIP 和 GLP-1 对于胰高糖素的分泌存在反向调节，但是 GIP 和 GLP-1 联合应用可以 产生显著的抑制胰高糖素作用。GLP-1 联合 GIP 受体激动剂或者拮抗剂均可以实现对于肥 胖动物的体重改善。
GIP 和 GLP-1 的协同互补作用，使得以 GIP 联合 GLP-1 受体激动剂的治疗成为重要的药物 研发方向，包括GLP-1受体激动剂联合GIP受体激动剂或拮抗剂。其中，礼来的GIP/GLP1 双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）于 2022 年 5 月获得美国 FDA 批准用于 II 型糖尿病 的治疗，于 2023 年 11 月获 FDA 批准用于肥胖治疗。除了替尔泊肽，目前在研药物还包括 GIP/GLP-1 双受体激动剂 RG7697（II 期，诺和诺德/罗氏）、CT-868（II 期，Carmot）、 VK2735（II 期，Viking）等，GIP 受体拮抗剂/GLP-1 受体激动剂 AMG 133（II 期，安进）、 GMA106（I 期，中国生物制药/鸿运华宁）等。
胰高血糖素受体（Glucagon receptor，GCGR）是一种主要存在于肝、肾细胞上的 G 蛋白 偶联受体，能够促进能量代谢和葡萄糖产生。GCGR 主要在肝脏和肾脏中表达，在心脏、 脂肪组织、脾脏、胸腺、肾上腺、胰腺、大脑皮层和胃肠道中有少量发现。该受体与胰高 血糖素激素结合，可促进肝细胞分解糖原，使血糖上升。同时由于 GCGR 的激活可促进脂 质分解, 人们发现了胰高血糖素对减肥的作用。为了解决其引起的高血糖问题, 考虑到 GLP1 可促进胰岛素分泌并降低血糖, 人们发明了 GLP-1R/GCGR 共激动剂。GLP-1R/GCGR 双 重激动剂具有多种作用方式，不但可以通过激活 GLP-1R，提高胰岛素分泌并且降低食物 摄入，而且可以通过激活 GCGR 起到降低炎症和脂肪生成等效果。
目前靶向 GCGR 的药物主要有：（1）GCGR 激动剂，主要是体外合成的 Glucagon 及其 类似物，适应症为低血糖症，已有多个药物上市，如 Glucagon、Gvoke、Baqsimi 等；（2） GCGR 双重或三重激动剂，用于治疗肥胖、糖尿病等。截至目前，全球有 2 款 GLP-1R/ GCCR 双激动剂在临床三期阶段，包括信达生物/礼来的玛仕度肽和 BI 的 survodutide。另 外还有 6 款 GLP-1R/ GCCR 双激动剂在临床 2 期阶段。GLP-1/GIP/GCG 三受体激动剂方 面 ， 礼 来 的 retatrutide 已 经 推 进 到 三 期 临 床 阶 段 ， Hanmi Pharmaceuticals 的 efocipegtrutide 目前在二期研究中。
此外，口服剂型，包括多肽口服以及非多肽口服，具备更好的依从性，也是重要的研发方 向。诺和诺德的口服司美格鲁肽糖尿病剂型已于 2019 年 9 月获批上市，针对肥胖的口服制 剂在三期研发中。礼来的口服小分子 GLP-1R 激动剂 orforglipron 目前也已经推进至三期临 床阶段。此外，其他口服小分子 GLP-1R 激动剂包括辉瑞的 danuglipron（II 期）、硕迪生 物的 GSBR-1290（II 期）、Kallyope 的 K-757（II 期）和 K-833（II 期）等。
主流 GLP-1 产品降糖疗效数据比较
目前全球范围内已经获批上市的 GLP-1 药物均获批糖尿病适应症。司美格鲁肽相较于早期 上市的产品例如利拉鲁肽和度拉糖肽，展现出明显的疗效优势。目前在研的双靶点或多靶 点药物，如信达生物/礼来的玛仕度肽、礼来的替尔泊肽和 Retatrutide 亦在糖尿病治疗展现 出显著的疗效。玛仕度肽在用药 20 周以后，平均 HbA1c 水平较基线的变化为-1.67 （4.5mg）、-1.54 （6mg）。跨研究数据比较来看，玛仕度肽的降糖效果优于司美格鲁肽， 但 目前尚缺少长期疗效数据。 此外， 礼来的三靶点 GLP-1/GIP/GCG 受体激动剂 Retatrutide 用药 24 周展现了优异的降糖效果，平均 HbA1c 水平较基线的变化为-1.88 （8mg）、-2.02（12mg）。
非肽类 GLP-1 也初步展现出不错的降糖效果。与多肽口服 GLP-1 相比，非肽类 GLP-1 激 动剂具有较好的生物利用度，分子设计较为简单，生产成本较低，具有较大的潜力空间。 礼来和辉瑞的非肽类小分子 orforglipron 和 danuglipron 均展现出了良好的降糖效果。糖尿 病患者服用 orforglipron （45mg）26 周后，HbA1c 水平较基线降低 2.10%，效果优于口服 司美格鲁肽1.4%的疗效。辉瑞的GLP-1非肽类小分子danuglipron用药16周即实现HbA1c 水平 1.18%的下降。然而，安全性方面，Orforglipron 和 Danuglipron 的试验中，均有较高 比例的患者因为不良反应而停药，非肽类小分子药物的安全性值得关注。
肥胖适应症是兵家必争之地，疗效、剂型、注射频次等多方向突破
肥胖的治疗市场需求庞大，市场前景广阔。司美格鲁肽已经成为减肥市场的明星产品。目 前全球减肥适应症研发进度较为领先的GLP-1产品还包括替尔泊肽、玛仕度肽、retatrutide、 orforglipron 等。延长给药周期或简化给药途径可大大提高患者用药的依从性。目前在研的针对肥胖治疗的 GLP-1 类产品中，皮下注射剂中，每周给药一次的剂型成为研发的主流，司美格鲁肽和替 尔泊肽均为每周给药一次。此外，Amgen 的 GLP-1R 激动剂/GIPR 拮抗剂 AMG 133 作为 每月给药一次的品种，目前已经推进到二期临床研究阶段，同时，Amgen 亦在探索更长的 给药周期，如按季度给药。
国内企业中，信达生物和先为达生物/凯因科技已经公布其相应 GLP-1 产品治疗肥胖的数据。 就信达生物已经公布的 6mg 和 9mg 玛仕度肽（IBI362）治疗肥胖患者 24 周用药的二期临 床数据进行跨研究比较发现：肥胖患者经过玛仕度肽 6mg 和 9mg 24 周治疗后，体重（与 安慰剂组的差值）较基线的平均下降幅度分别达到 12.6%和 15.4%，疗效显著。跨研究比 较来看，替尔泊肽（15mg）和司美格鲁肽（2.4mg）治疗 24 周后分别实现 12.0%和 8.0% 的安慰剂矫正的体重下降。相比之下，玛仕度肽的疗效更优。 礼来的 GLP-1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 Retatrutide 在肥胖患者用药 24 周后，展现出 15.9%的安慰剂矫正的体重下降，是目前减重疗效最为显著的在研 GLP-1 药物。然而，我 们注意到 Retatrudie 的试验存在剂量依赖的心率升高，且胃肠道副作用较为严重。
先为达生物/凯因科技的 GLP-1 单靶点药物 Ecnoglutide 的二期临床数据显示，2.4mg 治疗 组在用药 26 周后，实现 14.7%的体重下降（非安慰剂矫正），在单靶点 GLP-1 产品中初 步疗效较为优秀，目前进行中的三期临床进展亦值得期待。
GLP-1 药物心率增加是普遍现象，但基本可控
安全性方面，信达生物尚未公布玛仕度肽治疗肥胖患者完整二期临床数据，但在其 9mg 二 期临床中，公司披露玛仕度肽 9mg 展现出良好的安全性，治疗组脱落率低于安慰剂组，治 疗组和安慰剂组均无受试者因不良事件提前终止治疗，亦无严重不良事件发生。相比之下， 司美格鲁肽和替尔泊肽(15mg)各自的全球注册临床中，分别有 7.0%和 6.2%的受试者因为 不良反应而提前终止治疗，严重不良反应的发生率分别为 9.8%和 5.1%。我们看好信达生 物/礼来的玛仕度肽在肥胖治疗方面同类最佳的潜力。
GLP-1 药物普遍会引起心率上升，但是基本都在安全范围内，且未发现心血管相关风险增 加的信号。在心率增加方面，司美格鲁肽说明书中提到（链接），司美格鲁肽的治疗与静 息心率增加有关，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽治疗的成年患者静息心率平均增加1-4次 /分钟，如果静息心率持续增加，将需要停止用药。替尔泊肽说明书中提到（链接），替尔 泊肽的用药会导致心率平均增加 2-4 次/分钟，而安慰剂组患者心率平均增加 1 次/分钟；与 基线相比≥15 次/分钟的窦性心动过速在安慰剂、替尔泊肽 5mg、10mg 和 15mg 组中的受 试者比例分别为 4.3%、4.6%、5.9% 和 10%，心率增加的临床相关性尚不确定。此外，礼 来的三靶点激动剂 retatrutide 在 2 期研究中观察到剂量相关的心率增加，治疗 48 周后，各 治疗组平均每分钟心率增加（bpm）分别为：3.1（4mg）、4.7（8mg）、6.0（12mg）， 对比安慰剂组的 0.4 次/分钟（链接）。
在信达生物/礼来的玛仕度肽治疗肥胖的早期 Ib 期临床中（链接），接受玛仕度肽的参与者 心率明显增加，其中，接受 9mg 剂量的参与者心率相对于基线的平均变化最高为 17.4 次/ 分钟，10 mg 组中的参与者最高为 11.6 次/分钟，而接受安慰剂的参与者最高为 4.3 次/分 钟；心率增加似乎在第 9-15 周之间达到峰值，随后下降。对比替尔泊肽早期的临床数据发 现，替尔泊肽治疗亦伴随受试者心率的增加（参考下图），患者在接受替尔泊肽治疗的前8 周内，10mg 剂量组心率增加次数最高在约 15 次左右，15mg 剂量组受试者心率增加次数 最高约在 14 次左右。整体来看，我们认为，玛仕度肽导致心率增加的幅度与替尔泊肽类似， 并且心率增加在患者用药早期较为明显，但随着治疗时间的推进，心率逐渐下降。玛仕度 肽 9mg 的 2 期临床随访结果显示，治疗 24 周时，玛仕度肽 9 mg 组的心率平均增幅与安慰 剂组相近，且延长治疗至 48 周未见心率的进一步增加；整个 48 周治疗期间未见心血管风 险增加的安全性信号。
减重 GLP-1 口服制剂
GLP-1 的口服剂型，包括多肽口服以及非多肽口服，相对于皮下注射剂型，使用更加方便， 具备更好的依从性，是药企布局的重要方向。司美格鲁肽已推出了口服剂型 Rybelsus （2019 年 9 月在美国获批糖尿病），成为目前全球的唯一获批的口服 GLP-1 药物。司美格 鲁肽针对肥胖的口服制剂在三期研发中，礼来的口服小分子 GLP-1R 激动剂 orforglipron 目 前也已经推进至三期临床阶段。此外，其他口服小分子 GLP-1R 激动剂包括辉瑞的 danuglipron（II 期）、硕迪生物的 GSBR-1290（II 期）、Kallyope 的 K-757（II 期）和 K833（II 期）等。
司美格鲁肽口服剂型在减重方面，实现了和司美格鲁肽注射剂型相似的疗效，患者治疗 68 周，口服剂型实现 15.1%的平均体重下降，而注射剂型实现 15.8%的体重下降。鉴于口服 剂量为每天 50mg，注射剂量为每周 2.4mg，在产能短缺的情况下，我们认为诺和诺德将优 先推进注射剂型的生产和销售。 在 2 期临床研究中，礼来的非肽小分子 orforglipron（45mg）用药 26 周和 36 周后，分别 实现 12.6%和 14.7%的体重下降，疗效良好。然而，该研究中发现，15.8%的患者因为不 良反应提前终止治疗，其中因为胃肠道相关不良反应提前停药的患者占比约 17%（45mg）， 该产品的安全性值得关注。
减重 GLP-1 长效注射剂
目前已上市以及在研的 GLP-1 注射剂大部分为周制剂。延长注射间隔或将进一步提升患者 顺从性，以及药物的渗透率。临床 1 期数据显示，Amgen 每月用药一次的 GLP-1R 激动剂 /GIPR 拮抗剂 AMG 133 （420mg Q4W）治疗肥胖患者 12 周后，体重变化为-14.5%，而 安慰剂组为体重+1.49%；停药后，在约第 125 天（18 周）患者体重开始反弹，截至第 207 天，体重下降仍维持在 10%左右。AMG 133 在激动 GLP-1 受体的同时，拮抗 GIP 受体， 作用机制有别于其他 GLP-1 药物。从分子设计层面看，AMG 133 分子中两个 GLP-1 分子 和一个 GIP 分子相偶联，临床前试验表明，AMG 133 的分子设计有可能增强和维持饱腹感， 并增加胰岛素的分泌，从而加快进食后葡萄糖的分解速度。然而，该分子的临床开发尚在 早期阶段，其治疗肥胖患者的疗效有待在正在进行中的二期临床中进一步验证。AMG 133 在糖尿病上的临床试验尚在进行中，GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂的崭新机制在糖尿病患者 中的潜力尚有待验证。
GLP-1 药物适应症拓展初现成效
除糖尿病和肥胖之外，GLP-1 类药物的研发在心血管风险、慢性肾病、NASH、阿兹海默 症等领域亦有显著突破。诺和诺德极力扩展司美格鲁肽的适应症范围，以获得该品种巨大 的销售额增长空间。根据诺和诺德的数据，全球有约 7.64 亿肥胖患者、5.37 亿糖尿病患者、 7.0 亿 CKD（慢性肾病）患者、5.2 亿 CVD（心血管疾病）患者、2.0 亿 PAD（外周动脉病 变）患者等。
中国约有 1.73-3.10 亿非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者，美国约有 8,500 万，NAFLD 进 展之后成为非酒精性脂肪肝炎（NASH）。需要治疗的 NASH 患者人群数量庞大，仅在中 国，需要肝靶向药物治疗的纤维化 F2-3 级 NASH 和 F4 级肝硬化的 NASH 患者人数将近 1,000 万，然而，目前全球范围内尚无用于治疗 NASH 的药物获批上市。Madrigal 的 resmetirom（THR-β 激动剂）已于 2023 年 9 月获得 FDA 上市优先评审资格，预计在 2024 年 3 月 14 日之前获得审评结果，或有可能成为首款获得 FDA 批准的 NASH 疗法。
多肽合成试剂可分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂，是多肽药物、小分子化学 药物合成中，在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂，其对于提高酰胺键合成效率、 产品纯度和产物收率均有重要作用。昊帆生物是全球为数不多的能够提供全系列多肽合成 试剂研发与产业化的公司之一，海外代表公司有 Merck MilliporeSigma 和 AMRI Global。 根据昊帆生物招股书数据，全球缩合试剂市场规模在 2020 年为 73.5 亿元，其中中国市场 占比为 23.5%，预计到 2027 年全球市场以 7.2%的复合增速增长至 124.4 亿元，其中中国 市场占比为 26.4%。根据昊帆生物的预测，保护试剂与手性消旋抑制试剂的市场规模约为 缩合试剂的 15%-30%。
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