多肽药物应用广泛。肽是 α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质 水解的中间产物，通常由 10-100 个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽。多肽广泛 存在于生物体内，同时大多具有一定的生理活性。目前多肽主要应用于多肽功能性食品、 膳食补充剂、化妆品、多肽药物、多肽药物载体等方面，全球上市的多肽药物主要集中在 糖尿病、抗肿瘤、免疫调节、心血管疾病等慢性病的治疗。
片段设计与合成步骤升级有效规避多肽药物天然缺陷。与小分子化学药物相比，多肽 药物具有安全、高效、高选择性、不易在体内蓄积的优点；但缺点也十分明显，多肽药物 的化学性质不稳定，容易发生氧化和水解、半衰期短、代谢速率快、细胞膜穿透性差、不 能口服等缺点。因此，基于多肽药物的优缺点，对其进行合理设计、高效合成至关重要。 多肽合成是多肽生产的第一步，多肽通过一个氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基通过 一系列缩合反应化学合成，包括加入非天然氨基酸、多肽主链合成、合成后修饰(如酰胺化、 磷酸化及酰化)等方面。合成多肽主要有三种方式：传统的生物合成法、化学合成法及基因 重组法，在合成工艺的选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。
1.1、 基因重组法重要性逐步凸显
基因工程法提供了合成蛋白类原料的新可能性。传统发酵和生物提取主要是对动植物 组织进行初步的物理/化学处理，而后通过酶解或其他降解技术降解蛋白质，最后用溶剂进 行提取，但由于动植物体内多肽含量较低，同时提取纯度均一性较差，限制了这种方法的 应用。随着微生物工程技术的发展，通过发酵工程和基因工程相结合的方法合成肽是近些 年来研究的热点，主要应用基因重组、酶催化等生物学方法：
基因工程法：利用 DNA 重组技术，通过控制 DNA 模板来合成多肽。具体步骤如下:（1）从供体中分离出编码蛋白的 DNA 片段; （2）将 DNA 分子插入到表达载体上; （3）将载体转染到宿主体内; （4）培养宿主组织，进行基因的扩增、mRNA 合成和多肽合成; （5）纯化重组多肽。 基因工程法适用于长肽的制备，具有表达定向性强、安全性高、成本低等优点。同时 也有开发周期长、分离困难、产率低以及不易进行规模化生产等缺陷。 酶解法主要应用于食品、化妆品、饲料等行业。 传统发酵法适用于获取特定多肽，应用范围较窄；基因工程法一般用于制备氨基酸数量 较多的长肽和具备一定空间构象的多肽。
1.2、 固相合成逐步成为主流方法
化学合成是按照已知的肽序列顺序依次添加氨基酸合成多肽的方法。化学合成自20 世纪50年代以来该方法得到大规模的发展和应用，现已成为最成熟的多肽制备手段，既可以合成自然界已存在的多肽，也可以合成自然界不存在的人工设计的多肽。根据反应载体的 不同，多肽原料药的合成工艺分为液相合成和固相合成法： 液相合成适用于短肽。液相合成（Liquid-phase peptide synthesis，LPPS）是多肽 合成发展早期主要使用的方法，基本步骤是对需要合成的氨基酸进行基团封闭，活化参加 反应的氨基端和羧基端将各种试剂混合在液相中进行反应最后分离纯化合成产物。
LPPS 应用化学试剂较少，但每一步都需要纯化，反应程度不易控制，反应后产物较难 分离，合成效率较低，因此限制了 LPPS 使用的范围，往往只用于短肽的合成（≤10 个氨基 酸），合成肽越长 LPPS 法的产量和纯度会反向下降。固相合成收率相对较高。固相合成法（Solid-phase peptide synthesis，SPPS)由诺贝尔奖获得者 R.Bruce Merrifield 在 20 世纪 60 年代初开发。SPPS 是指连接在固相载体 (如树脂)上的活性基团与溶解在有机溶剂中的反应物之间发生的化学反应，构建化合物的 过程，一般涉及三项技术路径：(1)脱保护； (2)激活引入的氨基酸； (3)偶联氨基酸与活化的树脂载体得到肽树脂。
以上技术路径不断重复直至合成受保护的肽。SPPS 全程在反应器内进行，固相反应的 处理可通过快速的抽滤、洗涤，中间不用转移，不会造成交叉污染；中间产物一直挂载在 载体上，不进行纯化，可避免中间体分离纯化造成大量的损失，因此逐步成为了主流合成 方法。 合成过程中单个氨基酸在合成前均需与保护基团反应，在偶联后需要除去特定的保护 基团（脱保护），以确保下一个传入的氨基酸结合以正确的方向生长。常用的保护基包括 Boc 保护基和 Fmoc 保护基，根据保护基团的不同 SPPS 可分为 Boc 法和 Fmoc 法。
Fmoc 固相法填补 Boc 法不足，成为主流方法。肽的合成过程，是由 C 端到 N 端，Boc 保护法将一个 Boc-氨基酸衍生物共价交联到树脂上，用 TFA 脱除 Boc，用三乙胺中和游离 的氨基末端，然后通过 Dcc 活化、偶联下一个氨基酸，最终使用强酸脱保护。Boc 保护法的 不足之处在于反复使用强酸脱保护来进行下一步偶联，如 HF 或 HBr/HOAc 或 TFMSA(三氟甲 磺酸)裂解切除树脂，肽链容易受到酸类影响而从树脂上切除，如当每次用 50%TFA 脱 Boc 基时，约 1.4%的肽会从树脂上脱落。而且在酸性条件下氨基酸侧链易发生副反应，Boc 保 护法不适合大规模工业合成（<10kg），Boc 保护的不足促使 Fmoc 保护法应运而生。
9-芴基甲氧基羰基保护基法（9-fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc），通常用于通 过氨基甲酸酯形成来保护胺基，该保护基对酸性条件，氧化条件比较稳定，在温和的碱性 条件下会发生脱保护。因此 Fmoc 法与 Boc 法相比的不同在于氨基保护基采用碱性可脱除的 Fmoc 基，侧链保护基采用 TFA 可脱除的叔丁基。最终脱保护阶段也避免了强酸处理，用TFA 或 TMSBr 即可完成。
Fmoc 法合成过程涉及载体、氨基酸、缩合剂的共同参与。简单理解 Fmoc 固相法的合成 过程即将所要合成肽链 C 末端的氨基酸的羧基以共价键连接到不溶性的固相载体上，然后 脱去氨基酸的氨基保护基，并同羧基活化的下一个氨基被保护的组分进行接肽反应，如此 反复，直到目标肽段的全合成，再将肽段从载体上切割下来。因此 Fmoc 法要满足： ①将多肽末端键合到固相载体上，以使肽链延长；在 SPPS 中，载体树脂的 选择尤为 关键，树脂载体的选择不但影响到 SPPS 的第一步中 AA 连接到树脂的连接效率，还直接影 响到最终合成目标多肽的收率； ②对暂不参与形成化学键的基团加以保护，反应完成后再脱除保护基； ③树脂载体上的反应基团由于空间位阻活性太差，因此对参与形成酰胺键的羧基必须 提前进行活化，避免过多的副反应的发生；
④在接肽反应之前要对树脂上的氨基保护基进行脱保护，将树脂中的保护基脱去，暴 露氨基，一般常用 DMF 溶液。裂解完成后，通过过滤去除用过的树脂载体； ⑤多肽的合成方向是由羧基 氨基，先将已连接上的第一个 AA 脱保护，然 后加入下一 个 AA 及缩合剂进行缩合，再脱保护。重复脱保护 缩合 脱保护，直 到所有 AA 连接完毕； ⑥用适合的试剂，将目标肽从载体上切割下来，得到粗肽产品，通过离子色谱法（IEC） /反相高效液相色谱法（RP-HPLC）等方法进一步纯化粗肽。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠促胰素的一种，它由胰高血糖素原酶切所得。胰高血 糖素原是一种由 160 个氨基酸组成的肽类激素，存在于肠 L 细胞或大脑中，被前蛋白转 化酶 1（PC1）切割后，裂解为 78-107 和 78-108 两种不同存在形式的 GLP-1。第 1 种形式 是 30 个氨基酸组成的 GLP-1 的酰胺化形式，即 GLP-1（7-36）酰胺；第 2 种形式是甘氨酸 延伸成的 31 肽形式，即 GLP-1（7-37）的，人体中大部分有效 GLP-1 以 GLP-1（7-36）酰 胺的形式存在。
GLP-1 中的 His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28 和 Ile29 是影响 GLP-1 与 GLP-1 受体（GLP-1R）结合主要的氨基酸位点，而 His7,Gly10,Asp15 和 Phe28 是激活 GLP1R 主要的氨基酸位点。GLP-1 发挥降糖作用，在通常情况下，人体中的 GLP-1 会在用餐后 受葡萄糖的刺激而分泌，但很快又会被血浆酶二肽基肽酶 IV（DPP-IV)降解，被切割成 GLP-1（9-36）酰胺而迅速失效。部分 GLP-1 会经肾脏排出体外，致天然 GLP-1 在体内的半 衰期通常只有 2-3min。
因此，开发半衰期较长的 GLP-1 类似物以延长其生物学效应，成为 最有效的解决途径。通过寻找 GLP-1 的动物源性类似物，找到了蜥蜴毒素中的 GLP-1 类似 物，艾塞那肽应运而生与哺乳动物 GLP-1 具有 53%的序列相似性。但由于非同源问题，人体 会对其产生特异抗体，因此开始寻找改造人源 GLP-1 的最佳方案，Semaglutide 便是基于这 一思路研制出来的产品，实现了与人 GLP-1 有 94%的序列同源性。
目前获批 GLP-1 长效类似物多采用传统的化学合成方法，基因重组技术或生物合成与 化学合成结合方法实现量产。在生产含有非天然氨基酸或其他修饰结构的 GLP-1 类似物时， 可以根据获得中间体多肽主链(有效活性成分)的方法进行分类，将生产技术分为全合成技 术和半合成技术。全合成技术是通过化学合成方法得 到中间体多肽主链，再将得到的多肽 主链为原料，进一步化学修饰多肽主链。而半合成技术则是采用因重组方法得到中间体多肽主链。多肽的化学合成方法主要运用固相合成法，并结合液相合成连接较短的多肽链， 提高目标多肽的收率。
2.1、 诺和诺德半发酵法有效降低生产成本
Liraglutide 升级一天注射一次。Liraglutide 是丹麦诺和诺德公司研制出的一种治疗 II 型糖尿病的药物，酰化人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人内源性 GLP-1 （7-37）有 97％的氨基酸序列同源性，保留了 GLP-1 的全部生物活性，具有 GLP-1 受体激 动作用。通过在酿酒酵母中表达，其分子结构与天然 GLP-1 分子仅有一个氨基酸的差异， 即第 34 位赖氨酸被精氨酸取代，另外在 26 位赖氨酸上增加一个谷氨酸介导的 16 碳棕榈酰 脂肪酸侧链，这个侧链可以使其体内的代谢过程与 GLP-1 不同，其与血浆白蛋白结合后形 成可逆的药物-白蛋白复合体，复合体不易被 DPP-4 的降解，还可以缓慢释放 Liraglutide 使分布时间延长，克服了天然 GLP-1 易降解的缺点，使半衰期延长到 13 个小时，可以一 天注射一次。
Semaglutide 半衰期延长至约 7 天。Semaglutide 在 Liraglutide 结构基础上，利用脂 肪酸链修饰技术进一步优化而来，不仅减缓了皮下注射部位的吸收，且使体内吸收与分布 时间延长。Semaglutide 通过第 26 位赖氨酸连接一个由 2 个 8-氨基-3,6 乙酸（ADO）、一 个谷氨酸结构和一个 C18 脂肪二酸三部分组成的侧链，介导和促进 Semaglutide 与白蛋白 的强结合，降低肾清除率。此外，Semaglutide 在第 8 位进行了修饰将丙氨酸（Ala）取代 为 α-氨基异丁酸，以抵抗二肽基肽酶 4（DPP-4）的酶解作用。通过对脂肪酸侧链的进一 步修饰，完善其氨基酸侧链的结构和长度，34 位替代为精氨酸，防止脂肪酸错误位置结合， 延缓了其在肾脏的清除，从而延长半衰期、提高稳定性和 GLP-1R 亲和力的特性， Semaglutide 的半衰期达到了约 165h，每周注射一次。分子量为 4113.58g/mol，化学式为 C187H291N45O59。
半发酵法实现低成本生产。半发酵法合成 Semaglutide 是一种结构庞大的化合物，根 据逆合成分析，可以初步分为主链和侧链两个部分，其中主链主要是由 31 个氨基酸或其衍 生物连接而成，而侧链主要是由一些疏水长链连接而成。Semaglutide 分子较大，无法用 LPPS 途径获得，诺和诺德公司合成应用大肠杆菌表达系统表达质粒，BHK 细胞扩大培养， 利用酿酒酵母以胞外分泌方式表达 Semaglutide 前体分子 Arg34GLP-1(7-37)，后通过化学 合成法在 Lys26 连接脂肪酸侧链后切除多余氨基酸，获得 Semaglutide，实现较低成本获得 Semaglutide。
Semaglutide 搭配 SNAC 成功升级至口服剂型。对于许多糖尿病和肥胖患者，尤其患有 “恐针症”的自我注射部分患者，注射恐惧可能成为药品渗透率提升的严重障碍。因此诺 和诺德公司进一步研发了 Semaglutide 口服制剂，Semaglutide 和递送剂 N-(8-(2-羟基苯 甲酰基)氨基)辛酸钠（SNAC）结合。SNAC 会在 5-15min 增加胃内片剂周围环境的 pH 值,从 而保护 Semaglutide 不被胃蛋白酶降解，并通过跨细胞途径以浓度依赖的方式促进 Semaglutide 通过胃上皮细胞来增强吸收。进入血液之后，SNAC 易与 Semaglutide 解离， 不影响 Semaglutide 药效。
2.2、 替尔泊肽--SPPS+LPPS 大幅提升单批次产量和收率
礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，TZP)，是首个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GIP/GLP-1 受体激动剂），由 39 个氨基酸组成， 其中 2、13 两个位置含有非编码氨基酸氨基异丁酸 (Aib)，C 端酰胺以及通过连接子共价连 接在位于 20 位的赖氨酸残基处的 C20 脂肪酸二酸，所以该药物与血浆中的白蛋白高度结合，从而延长其半衰期至 116.7 小时。分子式: C225H348N48O68，分子量 4813.45g/mol。替尔泊肽既 能激活 GLP-1R 并抑制 GIPR，又能激活 GIPR 并抑制 GLP-1R，这种双重活性的特点使得替尔 泊肽在治疗糖尿病等代谢性疾病方面具有潜在的应用价值。
SPPS+LPPS 结合，实现公斤级生产 TZP。SPPS 在生产较大肽（>30 个氨基酸）时，会产 生工艺产量低和纯度低的问题，并且由于需要无差错地执行大量连续单元操作，因此存在 巨大的制造风险，对于>30 个氨基酸的多肽合成失败率约为 20%。因此礼来的 TZP 量产过程 采用了 SPPS+LPPS 偶联策略组装分子，纳滤纯化中间溶液以及连续制造技术实现公斤级别 生产 TZP。这种方法先通过 SPPS 生产高纯度的 4 个较短肽片段，后将受保护的肽通过 LPPS 偶联，有效避免了 SPPS 合成较长多肽的生产风险和纯度问题。
3.1、 高投入成本，高技术壁垒提高进入门槛
杂质分离壁垒高。在多肽合成过程中还会产生一些与目标肽链结构类似的杂质，如缺 失肽、插入肽、错结肽和差向肽等，诸如此类杂质的产生和蓄积会增加多肽成品提纯的难 度。且合成过程中伴随化学反应而发生杂质传递和转化，继而增加多肽药物的提纯难度， 以 Fmoc 保护氨基酸为例，常见的杂质包括保护不完全氨基酸、手性异构体、同分异构体、 二肽衍生物、β-丙氨酸杂质等。
天然氨基酸中除甘氨酸，其余氨基酸均具有手性中心，多肽合成过程中会导致氨基酸 的消旋。GLP-1 药物多由 30+氨基酸组成，涉及较多多肽差向异构体的产生，尤其是单个位 点氨基酸异构化较难改变多肽分子的手性特征，色谱行为多与主成分非常接近，鉴定和分 离难度大。
Semaglutide 在生产和存放过程中，还易产生包括 D-His 消旋杂质、Des-Aib 缺 损杂质、Plus-Gly 杂质等杂质，很多多肽非对映异构体杂质的色谱学特征与目标多肽非常 接近，这就导致了这些杂质在特定的 RP-HPLC 条件下易与目标多肽共洗脱，且这些杂质与 目标多肽拥有完全相同的单同位素分子量，这些杂质与目标产物共洗脱较难分离，因此多 肽合成技术在纯化分离步骤具备较高的技术壁垒，如何提高多肽的收率，形成规模化生产 更是进一步加大研发难度。国内目前 Liraglutide 和 Semaglutide 原料药备案共 7 家公司， 而 Semaglutide 仅 4 家公司有原料药备案。
肽生产工厂前期投入巨大。肽制造商及 CDMO 服务供应商前期在人力和固定资产需投入 大额初始资金。配置符合 GMP 要求的大型生产设施会涉及高昂的成本，建造多肽生产设施 及建立 cGMP 多肽生产系统可能花费数亿美元，尤其是 GLP-1 药物的高需求下，所需生产的 规模相比其他多肽药物更大。多肽生产法规日益严苛，cGMP 生产要符合国际协调理事会 （ICH）要求，且不同国家对多肽原料药的生产实施不同的法规/指南，因此建立符合 GMP 要求的工厂可能要耗时多年。时间和资金成本堆积较高的进入壁垒。
3.2、 千亿原料药市场空间，短期药物短缺产生原料药 缺口
美国地区 Semaglutide 关键专利挑战失败。Viatris（全球仿制药龙头）对诺和诺德 Semaglutide3 项专利发起无效挑战，分别是 NO.8139343、NO.8536122、NO.10335462。10 月 2 日，美国专利及商标局（USPTO）驳回 Viatris 的部分挑战，判定 NO.8129343、 NO.8536122 仍然有效，第三项专利 NO.10335462 涉及糖尿病、肥胖的给药方案，尚未受理。 涉及化合物步骤的关键专利已被驳回，预计对于 2032 年 Semaglutide 在美国专利到期无进 一步影响。
中国地区专利处于诉讼阶段。华东医药针对诺和诺德 Semaglutide 在中国专利的 CN200680006674.6 发起无效挑战，国家知识产权局于 2022 年 9 月 5 日作出第 57950 号无效 宣告请求审查决定书，宣告专利权全部无效，诺和诺德已就国家知识产权局的这一决定上 诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。截至 2023 年 11 月 14 日， Semaglutide 药物在中国的专利保护时间仍为 2026 年。随着未来几年将逐步迎来 Semaglutide 等药物专利到期，GLP-1 药物等原料药的需求将进一步的放大。
中国地区后续药物储备丰富。国内减重药物市场获批上市品种奥利司他胶囊一种，于 2007 年在中国批准上市用于肥胖或体重超重患者（BMI≥24）的治疗。奥利司他是一种胃肠 道脂肪酶抑制剂，可减少 30%膳食脂肪的吸收，26.5%受试者的 BMI 下降了 5%；4.5%和 13.3% 受试者的 BMI 下降了的 10%。受国内患者对抗肥胖药物的需求驱动，奥利司他市场规模快速 增长，2018-2020 年收入 CAGR 为 68.38%。GLP-1 药物相对奥利司他的副作用小，减重效果 更优，中国地区 Semaglutide2026 年专利到期，处于研发阶段药品丰富，参与企业众多。 待 Semaglutide 中国地区专利到期，预计 GLP-1 药物市场增速将远超奥利司他，届时可助 力原料药 CDMO 公司及上游公司更快的开拓市场。
美国减肥药处方量持续增长。根据 Trilliant Health 发布的 2023 年健康经济趋势报告显示，购买商业保险的美国人份额从 2021 年到 2022 年下降了 0.3 个百分点。而 GLP1 处方量却在反向增长，2020-2022 年，GLP-1 药物的处方量增加了 300%，GLP-1 药物需求 持续发酵。美国 Semaglutide 药物持续短缺。《食品、药品安全创新法案》授权 FDA 要求企业强 制上报药品短缺信息，与 GLP-1 不断增长需求相反，截至 2023 年 11 月 13 日，FDA 药品短 缺名单中，Liraglutide 注射剂、Semaglutide 注射剂仍处于短缺状态名单中。区别于礼来， 诺和诺德选择自行生产大部分产品。目前诺和诺德为解决产能问题，2023 年 6 月，诺和诺 德拟投产 23 亿美元扩建丹麦工厂，但该工厂要到 2029 年才正式投产 API，因此药品短缺问 题仍未得到实质性的解决。
药物短缺问题短时间内促进海外市场针对 API 的需求。FDA 规定当药物出现在短缺名单 时，如果符合《联邦食品、药品和化妆品》（FD&C）法案中的某些要求，可以制备该药物 的复合版本。过往药房复合药物可占据处方量的 1%-3%，而 GLP-1 药品短缺问题持续时间不定，且海外需求持续增长，2023H1 诺和诺德财报显示用于减重适应症的 Wegovy 和 Saxenda 销售额分别同比增长 367%和 36%。Viatris 专利挑战失败，而原研药品产能问题未得到解决 药品供不应求的局面，GLP-1 药房复合药物占据处方量的百分比可能超过 3%，从而带动海 外市场对 GLP-1 药物的 API 需求。
海外专利到期前针对糖尿病适应症 GLP-1 药物所需原料药市场空间计算。世界糖尿病 协会发布 2021 年全球糖尿病患者约为 5.37 亿人。根据国信办新闻发布会公布，2020 年中 国约占全球人口的 18%，2023 年印度人口占比 17.76%中印人口占比较高，推算除中印地区 2021 年全球糖尿病患者约为 3.45 亿人。 根据诺和诺德 2023 年半年报显示北美糖尿病处方量由 2022.6.30 日的 9%提升至 13.3%， 考虑到 GLP-1 药物需求旺盛，未来处方量仍有提升空间，因此我们以 13.3%作为中性假设渗 透率，则 GLP-1 药物治疗患者人数将达到 0.46 亿人次。 Semaglutide 糖尿病患者用法：起始剂量 0.25mg，每周一次，持续 4 周；4-8 周，剂量 提升至 0.5mg/次/周；此后维持剂量增加至 1mg/次/周。假设年化使用 52 周，则 Semaglutide 糖尿病患者年用量为 47mg。
替尔泊肽糖尿病患者用法：起始剂量 2.5mg，每周一次，持续 4 周；4-8 周，剂量提升 至 5mg/次/周；9-12 周，剂量提升至 7.5mg/次/周；13-16 周，剂量提升至 10mg/次/周； 17-20 周，剂量提升至 12.5mg/次/周；此后维持剂量提升至 15mg/次/周。假设年化使用 52 周，则替尔泊肽糖尿病患者年用量为 630mg。 目前 Semaglutide 销售市场份额更高，且替尔泊肽糖尿病患者年用量远超于 Semaglutide，因此选用 Semaglutide 注射剂型糖尿病患者年用药量作为假设年用药量。美 国市场复方制剂可占处方量 1%-3%，假设糖尿病市场的复方制剂占总处方量的 3%，则复方 部分 GLP-1 药物年需剂量为 64.86kg。 SemaglutideAPI 实时价格 529000 美元/kg，以实时汇率换算约 397.85 万元/kg，则糖 尿病市场所需 Semaglutide 原料药可以达到 3.69 亿元。
海外专利到期前针对减重适应症 GLP-1 药物所需原料药市场空间计算。世界肥胖组织 数据显示 2023 年，肥胖人群 31.2 亿人次，根据国信办新闻发布会公布，2020 年中国约占 全球人口的 18%，2023 年印度人口占比 17.76%中印人口占比较高，推算除中印地区 2023 年全球减重患者约为 20.04 亿人。 2012-2015 年年美国肥胖患者药物的治疗比例为 2%，而调查显示 16%人愿意自费支付减 肥药物，因此我们以 9.0%作为中性假设渗透率，则 GLP-1 药物治疗患者人数将达到 1.80 亿 人次。 Semaglutide 减重患者用法：起始剂量 0.25mg，每周一次，持续 4 周；4-8 周，剂量提 升至 0.5mg/次/周；9-12 周，剂量提升至 1mg/次/周；13-16 周，剂量提升至 1.7mg/次/周； 此后维持剂量增加至 2.4mg/次/周。假设年化使用 52 周，则 Semaglutide 减重患者年用量 为 100.2mg。
替尔泊肽减重患者用法：起始剂量 2.5mg，每周一次，持续 4 周；4-8 周，剂量提升至 5mg/次/周；9-12 周，剂量提升至 7.5mg/次/周；13-16 周，剂量提升至 10mg/次/周；17- 20 周，剂量提升至 12.5mg/次/周；此后维持剂量提升至 15mg/次/周。假设年化使用 52 周， 则替尔泊肽减重患者年用量为 630mg。 目前 Semaglutide 销售市场份额更高，且替尔泊肽减重患者年用量远超于 Semaglutide， 因此选用 Semaglutide 减重患者年用药量作为假设年用药量。美国市场复方药物可占处方 量 1%-3%，考虑到目前 GLP-1 药物供不应求多为减重适应症，因此我们假设减重市场复方制 剂占总处方量的 5%，则复方部分 GLP-1 药物年需剂量为 903.73kg。 SemaglutideAPI 实时价格 545000 美元/kg，以实时汇率换算约 397.85 万元/kg，则减 重市场所需 Semaglutide 原料药市场可以达到 51.36 亿元。
专利到期后中国地区 GLP-1 药物针对糖尿病适应症原料药市场空间计算。根据 frost & sullivan 的预测，2028 年中国 2 型糖尿病患者数量预计将达到 1.6 亿人次。 根据 2023 年半年报显示北美糖尿病处方量由 2022 年 6 月 30 日的 9%提升至 13.3%，因 此我们取中位数 11.2%作为中性假设渗透率，则 GLP-1 药物治疗糖尿病患者人数将达到 0.18 亿人次。 Semaglutide 糖尿病患者年用量为 47mg，推测专利到期后制备中国市场糖尿病患者 GLP-1 药物所需原料药为 1208.57kg。原料药外包率约为 72%，GLP-1 药物外包原料药的量 为 870.17kg。 SemaglutideAPI 实时价格 545000 美元/kg，以实时汇率换算约 397.85 万元/kg。考虑到中国地区专利到期后，多以签约模式合作，API 价格可能会略有降低，假设价格下降至 300 万元/kg，则中国糖尿病适应症所需 Semaglutide 原料药市场可以达到 26.11 亿元。
专利到期后中国地区 GLP-1 药物针对减重适应症原料药市场空间计算。根据一项 2019 年中国美年大健康体检数据的真实世界研究，依据中国 BMI 超重和肥胖分类（中国分类标 准将超重定义为 BMI 24-28kg/m2，肥胖定义为 BMI≥28kg/m2），国内超重率为 34.8%，肥 胖率为 14.1%，与女性相比，男性超重和肥胖更为普遍。以 2022 年年末人口计算，我国超 重人群约 49129 万人，肥胖人群约 19906 万人。 2012-2015 年年美国肥胖患者药物的治疗比例为 2%，而调查显示 16%人愿意自费支付减 肥药物，海外市场我们以 9%作为中性假设渗透率，国内我们以 9%作为乐观假设渗透率，则 中性假设渗透率为 5.5%，推测 GLP-1 药物中国地区减重治疗患者人数将达到 0.38 亿人次。
Semaglutide 减重患者年用量为 100.2mg，制备过程损耗约 70%，推测 GLP-1 药物针对 减重适应症中国市场所需原料药为 5439.43kg。原料药外包率约为 72%，GLP-1 药物年化外 包原料药 3916.39kg。 SemaglutideAPI 实时价格 545000 美元/kg，以实时汇率换算约 397.85 万元/kg。考虑 到中国地区专利到期后，多以签约模式合作，API 价格可能会略有降低，假设价格下降至 300 万元/kg，则中国减重适应症所需 Semaglutide 原料药市场可以达到 117.49 亿元。
Semaglutide 口服制剂年用法：起始剂量 3mg，每天一次，一次一片，持续 30 天；31- 60 天，剂量提升至 7mg/次/天；此后维持剂量提升至 14mg/次/天。假设年化使用 365 天， 则 Semaglutide 口服制剂患者年用量为 4570mg，约为注射制剂的 97 倍，所需原料药量级巨 大。从成本角度考虑，制剂公司可能更倾向于应用生物合成法合成原料药。
GLP-1 药物的热销逐渐带动了肽类药物的市场，需求不断地扩大。而肽具有复杂性和高 技术性等特性，导致了开发及生产肽的过程耗时费钱。因此，这些因素催生了肽开发及生 产外包服务的发展，即出现了肽 CDMO。肽 CDMO 的服务内容包括 CMC 服务及生产，涵盖遍及 研发服务、非 GMP 中间体、GMP 起始物料、临床前规模至商业规模的原料药、药物制剂及分 析开发与验证的整个价值链。通过与肽 CDMO 签订合约，生物技术及制药企业将以更高的效 率进行肽类药物的开发。
多肽大规模生产技术壁垒较高，工厂建设投入较大，制药或生物技术公司，如礼来多 倾向于与 CDMO 公司合作，以期以更具成本效益的方式实现从 GMP 批量到百 kg/吨级规模的 生产。随 GLP-1 药物的日渐火热，预计多肽 CDMO 市场将持续增长。国内相关企业主要有翰 宇药业、药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物、昂博制药、九洲药业等。
4.1、 翰宇药业—API 及多肽制剂生产基地通过 FDA 现场 核查
翰宇药业拥有目前国际上先进的全自动多肽合成系统、全自动纯化系统，以及小容量 注射剂、冻干粉针剂、硬胶囊和颗粒剂等生产线。多肽原料药方面，翰宇药业主要产品包 括 Liraglutide、Semaglutide 等多个原料药，原料药产品长期销往美国、欧洲、南美、东 南亚、日本、韩国、印度等多个国家或地区。翰宇药业借助武汉子公司原料药产能优势和 坪山分公司先进的制剂生产线，大力拓展多肽 CDMO 业务，通过公司产业资本参与多肽创新 药的开发、多肽新技术和高端技术的开发，进一步优化产品结构和竞争力。
2023 年 H1，翰宇药业原料药贡献 0.35 亿元收入，收入占比 10.89%。2023 年 Q3 海外 营收同比增长 60.66%，主要系多肽原料药及制剂出口进入收获期。近期公司成功实现商业 批的 GLP-1 多肽原料药销往美国，2023 年 9 月签下折合人民币 2.19 亿元的 GLP-1 多肽原 料药订单，占 2022 年经审计总收入的 31.11%，占 2022 年经审计原料药业务的 244.23%， 目前该订单已进入分批生产和发货状态。同时多肽原料药生产基地及多肽制剂生产基地， 美国 FDA 已经完成了现场核查，公司的“国际化”战略持续稳步推进。近期公司发布定增， 用于建设产能，原有产能基础上扩大建设装修总规模年产 290kg 多肽原料药的合成和纯化 冻干车间，进一步提升公司的竞争能力和盈利能力。
4.2、 药明康德—产能扩建提上日程
WuXi TIDES 是一个独家的合同研发生产组织(CRDMO)平台，是药明康德子公司合全药业 的重要组成。WuXi TIDES 可为寡核苷酸、多肽及相关化学偶联物（“TIDES”药物）的药物 的研发提供高效、灵活、高质量的解决方案。WuXi TIDES 多肽业务具备垂直整合的从非天 然氨基酸、多肽、偶联物以及原料药和制剂的上下游研发生产能力，药明康德 2023 年 H1 财报显示，TIDES 业务贡献收入达到人民币 13.3 亿元，同比增长 37.9%。截至 2023 年 H1， TIDES 业务在手订单同比强劲增长 188%，预计全年收入增长将超过 70%。
近期药明康德发布公告子公司合全药业已启动常州和泰兴两个生产基地的多肽产能扩 建工程，扩建完成后，合全药业将新增多条多肽固相合成生产线，新产能预计将于 2023 年 12 月投入使用，进一步提升 WuXi TIDES 平台的能力和产能，届时多肽固相合成反应釜体积 将由原计划的 20000L 增加至 32000L。
4.3、 凯莱英—从实验室到 GMP 生产全覆盖
凯莱英位于天津的化学大分子药物平台拥有>10 名经验丰富的研发/分析人员（博士硕 士>60%），配备了 1200m 2 的研发实验室、装备有多条生产线的 2000m 2 的 GMP 生产车间和 600m 2 装备有符合 OEB5 等级隔离器的 GMP 高活实验室。经过多年深耕，凯莱英目前拥有固 相/液相合成、色谱分离、膜浓缩/纯化、冻干和喷雾干燥等多肽技术平台，并基于连续反 应和生物转化实现了绝大多数高质量复杂非天然氨基酸关键原料的供应。
公司已和>30 家国内外领先的生物制药公司在多肽领域建立了稳定的合作关系。基于固 相/液相合成以及组合技术，公司可提供从毒理批到 NDA 验证生产的研发分析和克级到十公 斤级生产服务，提供结构表征、分析方法开发与验证、GMP 生产中控和终产品放行测试、符 合 ICH 规范要求的稳定性研究，提供 IND 和 NDA 申报相关完善的资料，同时也可以提供 CTD 资料撰写服务。 随着 GLP-1 药物市场的发酵，公司为加快多肽商业化产能建设，以支撑持续开拓多肽 商业化生产外包业务，预计到 2024 年上半年，固相合成总产能将超过 10000L，可满足百 公斤级别的固相多肽商业化生产需求；液相合成可依托现有小分子反应釜产能进行，亦可 满足液相多肽商业化生产需求。
4.4、 诺泰生物—从实验室到 GMP 生产全覆盖
公司建立了基于固液融合的多肽规模化生产技术平台、手性药物技术平台、绿色工艺 技术平台、制剂给药技术平台、多肽新药研发技术平台等五大行业领先的核心技术平台， 以多肽药物为主、兼顾小分子化药搭建了丰富的产品管线。在多肽原料药方面，公司自主 开发的 Semaglutide、Liraglutide 等原料药已经在 CDE 登记；自主开发的 Liraglutide 和 Semaglutide 原料药已取得美国 DMF 编号并已通过完整性审核，是国内多肽药物领域取得美 国 DMF 编号并通过完整性审核品种较多的厂家之一；其中 Semaglutide 和 Liraglutide 等 多个品种已支持国内外知名制药公司的制剂在美国、欧洲或国内提交注册申报。
长链多肽药物的规模化大生产技术壁垒极高，目前行业内绝大多数厂家仅能达到单批 量克级、百克级的水平。经过多年自主研发，公司突破了长链多肽药物规模化大生产的技 术瓶颈，成功建立了基于固液融合的多肽规模化生产技术平台，具备了侧链化学修饰多肽、 长链修饰多肽数公斤级大生产能力，在产能、产品质量和生产成本等方面具备较强的竞争 优势，如 Liraglutide 等长链修饰多肽药物的单批次产量已超过 5 公斤，达到行业先进水 平，依托产业优势公司进一步拓展多肽 CDMO 业务，为全球创新药企提供创新药高级医药中 间体及原料药的定制研发+定制生产服务。
公司具备 5L、10L、20L、50L、150L、300L、500L、1000L 固相多肽合成反应器，系国 内固相合成多肽反应器规格最全的企业之一，1000 升合成反应釜，单批产量 15 公斤多肽原 料药； 300L、500L 液相合成反应釜，单批产量 5 公斤长链多肽原料药，同时涵盖 10g 级、 100g 级、公斤级、10 公斤级的多功能多肽生产线 8 条，可以承接各类多肽合成规模的 CDMO/CMO 项目。
4.5、 九洲药业—临床前药学研究至商业化生产的一站 式服务
公司是一家知名的 CDMO 领先企业，主要致力于为国内外创新药公司及新药研发机构提 供创新药在研发、生产方面的 CDMO 一站式服务，同时为全球客户提供化学原料药及医药中 间体工艺技术创新和商业化生产的业务。2023 年前三季度公司实现归属于上市公司股东的 净利润 9.67 亿元，较上年同期增长 30.08%;归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的 净利润 9.52 亿元，较上年同期增长 24.75%，业绩增长主要受益于 CDMO 业务的增长。
九洲药业多肽技术平台具备从定制肽到注册申报，以及法规条件下生产多肽药物的一 站式服务能力。 多肽技术平台具有强大的多肽合成能力，合成技术包含固相合成、液相合 成、固液相相结合、原创的非经典固相合成技术等技术，尤其对于中长肽、长肽、困难肽 序的合成。公司苏州生产基地拥有多肽 GMP 生产车间，每批产量 3kg，年产量可达 70-90 公 斤。浙江瑞博生产基地拥有高活偶联药物 GMP 生产厂房(OEB4、OEB5)，产量 600g/批，年产 量可达 25-30 公斤。
4.6、 圣诺生物—专注多肽领域
圣诺生物自成立以来始终聚焦在多肽医药领域，为国内最具实力的多肽研发生产企业 之一。 公司主营业务包括:多肽创新药 CDMO 服务，自主研发、销售的多肽原料药和制剂 产品，多肽类产品定制生产服务，以及多肽药物生产技术转让服务。 公司凭借多肽合成和修饰核心技术优势，在多肽药物研发生产领域获得较高的知名度 和认可度，先后为山东鲁抗、山西锦波、派格生物、百奥泰制药、江苏普莱、哈尔滨医大 等新药研发企业和科研机构提供了 40 余个项目的药学研究服务，其中 1 个品种获批上市 进入商业化阶段，18 个多肽创新药进入临床试验阶段。
目前公司拥有 16 个自主研发的多肽类原料药品种，Liraglutide 品种实现美国 DMF 备 案和国内原料药登记，公司原料药产品已销往欧美、韩国等国家和地区，与费森尤斯 (Fresenius)、Masung、 DAEHAN、华源沙赛、海南中和、上药第一生化、扬子江等众多国 内外知名制药企业建立了合作关系。原料药车间已获得 GMP 证书，2012 年 5 月通过了美国 FDA 的现场 GMP 检查，公司现有原料药设计年能 1504kg/a，实际产能为 404kg/a。受制于当 前生产能力，利用已建厂房和配套建筑约 7362 平方米。新增多肽合成仪、多肽裂解反应釜、 多肽合成裂解反应设备等，项目建成后，原料药生产产能预计提升至 748kg/a，多肽创新药 CDMO 生产能力 92kg/a。
4.7、 昂博制药—全球肽 CDMO 领导者
公司以纵向一体化的肽开发及生产能力，提供涵盖临床及商业化阶段的研究、原料药 生产、药品开发等全方位服务，成为了全球四大肽类药物 CDMO 之一。公司生产基地设立在 美国和上海，运营 16 条肽生产线，均通过了 FDA 验证，成为全世界最大的 cGMP 肽生产公司之一。公司配备 1000L 的固相反应器和 5000L 的液相反应器，公司年产 300kg 肽原料 药。截止 2020 年，公司有 288 个处于不同研发阶段的多肽项目正在进行中，其中 266 个处 于临床前/I 期临床阶段，16 个处于 II 期临床试验阶段，2 个处于 III 期临床试验阶段，4 个已实现商业化。
公司客户遍布全球，截至 2020 年 12 月 31 日，北美、亚洲、欧洲及其他国家的 CDMO 客户分别为公司贡献 62.5%、26.2%、10.3%及 1.0%的营收。公司已助力客户以生物等效肽 类似物向 FDA 提交 6 项 ANDA，向 EMA 提交 2 份申报文件、向 CFIA 提交 1 份申报文件并有 15 项其他国际申请。
4.8、 昊帆生物—多肽合成试剂龙头
专注于多肽合成试剂的研发、生产与销售，产品覆盖下游小分子化学药物、多肽药物 研发与生产过程中合成酰胺键时所使用的全系列的合成试剂。 缩合试剂是促进酸与胺进行缩合反应形成酰胺键的试剂，其可以有效降低酸胺缩合反 应壁垒、加快反应速率，广泛应用于含酰胺键的多肽药物及小分子化学药物的研发与生产 中。公司可为下游客户提供 160 余种结构新颖、质量优异的多肽合成试剂产品，并在 HATU、 HBTU、TBTU、PyBOP 等多个合成工艺更为先进、产品附加值更高、竞争壁垒更高的 磷正离子型和脲正离子型产品领域处于市场主导地位。
2021 年 6 月，公司自有生产车间 “安徽昊帆年产 100 吨 HATU、 100 吨 HBTU、100 吨 TBTU、50 吨 PyBOP 多肽合成试剂项 目”进入试生产阶段，安徽昊帆已于 2022 年 8 月取得《安全生产许可证》，2021 年 6-12 月自产产量为 87.02 吨，占全年总产量(包括委托加工、自主生产和外协采购的数量)的比 例为 9.39%；2022 年自产产量为 203.17 吨，占全年总产量的 19.85%。随着自产产量的提 升，委托加工产品对外销售占比有所下降，2021 年和 2022 年自产产品对外实现销售收入 的占比为 5.79%和 22.57%。
4.9、 蓝晓科技—全球固相合成载体核心生产企业和主 要提供商
蓝晓科技拥有丰富的产品品系及严格而完善的生产管理与质量控制体系，通过对原料、 生产过程的严格程序化管控，实现对成品的质量控制，预装氨基酸载体的单杂、二肽等含 量可控制在 0.1%以下，相关产品在国内外知名药企和多肽 CDMO 企业中已规模化使用。2020 年公司投产高陵产业园及蒲城新材料基地 2 个高质量产能基地，总产能从不到 1 万吨上 升到 5 万吨。品系涵盖离子交换树脂、吸附树脂、螯合树脂、均粒树脂、固相合成载体、 色谱填料、层析介质等。
公司固相合成载体、软胶、硬胶等产品引领增长，带动生科板块收入增长，2023 年上 半年生科板块材料销售收入 2.14 亿元，同比增长 40%。2023 年上半年不同应用阶段的客户 数量和项目数量稳步增加，多个客户项目完成 IND 申报，凭借 seplife 2-CTC 固相合成载 体和 sieber 树脂公司成为多肽领域的主要供应商，受益于全球范围内 GLP-1 类多肽药物销 售大幅增加，公司相关产品发货量显著提升。为应对快速提升的市场需求，公司对固相合 成载体车间进行高效扩产，新增 70 吨产能，总产能达到 100 吨，确保供货的持续性和稳定 性。
海外市场：截至 2023 年 11 月 7 日，FDA 药品短缺名单中，Liraglutide 注射剂、 Semaglutide 注射剂仍处于短缺状态名单中。诺和诺德选择自行生产大部分产品，与 CDMO 合作较少。目前诺和诺德为解决产能问题，2023 年 6 月 12 发布公告拟投产 23 亿美元扩建 丹麦工厂，但该工厂要到 2029 年才正式投产 API，因此药品短缺问题未得到实质性的解决。 FDA 规定当药物出现在短缺名单时，如果符合《Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》 （FD&C）法案中的某些要求，可以制备该药物的复合版本。过往药房复合药物可占据药品 处方量的 1%-3%，而 GLP-1 药品短缺问题持续时间不定，且海外需求持续增长，带动海外市 场对 GLP-1 药物的 API 需求。
国内市场：Semaglutide 中国市场 2026 年专利到期，目前处于临床研发阶段的后续药 物储备丰富，如：信达生物 IBI362 处于临床 III 期；多靶点药物赛道，博瑞医药 BGC0228 和众生药业 RAY1225 等公司处于临床 I-II 期阶段。国内获批的减重药物奥利司他 2018- 2020 年销售收入 CAGR 为 68.38%，而 GLP-1 药物相对于奥利司他有着更低的副作用表现和 更优的减重效果，GLP-1 药物市场复合增速可能会远超于奥利司他。国内 GLP-1 药物参与企 业众多，GLP-1 药物市场有望快速打开，届时对于原料药 CDMO 及上游需求也会随之增长。
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