特应性皮炎（AD）是自身免疫疾病领域最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，其具有多种临床 表现，范围包括单纯糠疹（干性色素减退斑）或手部湿疹等轻微症状到红皮病型湿疹的严重 症状，对患者的生活质量产生不利影响，并可给患者及其家庭造成终身的社会、学业和职业 负担。 发病机制：目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病 的重要环节。Th2 型炎症是 AD 的基本特征，IL⁃4 和 IL⁃13 是介导 AD 发病的重要细胞因子， 主要由 Th2 细胞、嗜碱性粒细胞和 2 型固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells）等产生。 在 AD 的慢性期，皮损中还可见 Th1、Th17 和 Th22 的混合炎症浸润。
中国特应性皮炎患者人数较大，2019 年中国 AD 患者人数已达到 6570 万人。根据弗若斯特沙 利文数据统计，2019 年中国 AD 患者人数已达到 6570 万人，其中轻症患者约 4750 万人，中 重症患者约 1820 万人；预计中国 AD 人数将以 2.3%的年复合增长率增加至 2024 年的 7370 万 人，以 1.7%的年复合增长率增加至 2030 年的 8170 万人。总体而言，中国 AD 患病率增加晚 于西方发达国家，但近 10 年呈上升态势，预计会在未来持续增长。
目前针对特应性皮炎的传统治疗手段多样，包括基础治疗、外用药物治疗、系统治疗、紫外 线疗法等等，其中系统治疗包括口服抗组胺药物、免疫抑制剂、糖皮质激素等。根据《中国 特应性皮炎诊疗指南（2020 版）》，外用药物治疗包括外用糖皮质激素（ topical corticosteroids，TCS，是 AD 的一线疗法）、外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）等，系统治疗包括口服抗组胺药物、免疫抑制剂（环孢素、 甲氨蝶呤等）、系统应用糖皮质激素（甲泼尼松龙等）等。
4.1.创新疗法及作用机制：主要抑制 JAK-STAT 信号通路发挥作用
目前针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物主要有 IL-4R 单抗、JAK 抑制剂、PDE-4 抑制剂 等，治疗效果显著。目前已获批上市的主要有 IL-4R 单抗度普利尤单抗，JAK 抑制剂乌帕替 尼、阿布昔替尼，以及 PED4 抑制剂克立硼罗等。 IL-4R 单抗作用机制：白细胞介素 4(IL-4)是一种复合多功效的四α螺旋束 I 型细胞因子， 其受体复合物相对复杂，当 IL-4 与 IL-4Rα结合后，IL-4Rα分别与γc 或 IL-13Rα1 异二 聚化，形成 I 型或 II 型 IL-4 受体复合物。IL-4Rα是 IL-4 与 IL-13 的共同受体，区别在于 IL-4 以高亲和力结合 IL-4Rα，而 IL-13 则以较低亲和力结合 IL-13Rα1，进而与 IL-4Rα 异二聚化形成高亲和力复合物。IL-4 和 IL-13 介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦 炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达 IL-4Rα的多种细胞类型（如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯 状细胞）和炎性介质（如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子）。利用 IL-4R 单 抗阻断 IL-4Rα，可抑制 IL-4 和 IL-13 细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、 趋化因子、一氧化氮和 IgE 的释放。
JAK 抑制剂作用机制：JAK 是细胞质酪氨酸激酶家族，有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。 与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。在炎症发生时，JAK 被过度激活，细胞因子 或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内 JAK 发生聚集，临近的 JAK 互相磷酸化而被激活，反过来促进疾病进展。JAK 抑制剂通过抑制 JAK 通路，降低细胞因子 信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与 抑制 Th2 型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。 PDE4 抑制剂作用机制：PDE4 是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性的水解环磷酸腺 苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、 巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4 抑制剂使 PDE 水平下降，cAMP 升高， 激活蛋白激酶 A，抑制 NFκB 和 NF-AT 通路，抑制促炎细胞因子产生，可参与调节多种免疫 细胞介导的炎症反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，用于治疗哮喘、慢阻 肺、抑郁症、银屑病等多种疾病，被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。
4.2.竞争格局：以 IL-4R 单抗、JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂为主
4.2.1.中重度特应性皮炎：以 IL-4R 单抗、JAK 抑制剂为主
目前国内市场上针对中重度特应性皮炎已有进口的 IL-4R 单抗度普利尤单抗，JAK 抑制剂乌 帕替尼、阿布昔替尼等获批上市，此外国产产品中恒瑞医药 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼片也已 在 3 期临床阶段，康诺亚的 IL-4R 单抗已在 3 期临床阶段有望于 2023 年底前递交上市申请。 除上述产品外，根据 CDE 临床试验登记与公示平台信息，目前国内还有多个 IL-4R 单抗、JAK 抑制剂、TSLP 单抗、PDE4 抑制剂等多个药物处在临床开发阶段。
中重度特应性皮炎—IL-4R 单抗领域：目前以进口药物度普利尤单抗进度最为领先，目前已 在国内获批上市；此外康诺亚的 CM310 已在 3 期临床阶段，根据公司公告信息，其有望于 2023 年年底申报上市；其他 IL-4R 单抗目前均在 1、2 期临床开发阶段。
中重度特应性皮炎—JAK 抑制剂领域：目前以进口药物乌帕替尼缓释片、阿布昔替尼进度最 为领先，已在国内获批上市；此外恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼也已在 3 期 临床开发阶段；其他 IL-4R 单抗目前均在 1、2 期临床开发阶段。
4.2.2.轻中度特应性皮炎：以外用 PDE4 抑制剂、JAK 抑制剂为主
目前国内市场上针对轻中度特应性皮炎已有进口的 PDE4 抑制剂克立硼罗软膏获批上市，此 外大冢制药的 OPA-15406 软膏已在 3 期临床阶段；国产产品中中昊药业/天济药业的本维莫 德乳膏已在 3 期临床阶段，恒瑞医药 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼碱软膏、泽璟制药的杰克替尼 乳膏已在 1/2 期临床开发阶段。
轻中度特应性皮炎—PDE4 抑制剂领域：目前以进口药物克立硼罗软膏进度最为领先，目前已 在国内获批上市；此外，此外大冢制药的 OPA-15406 软膏已在 3 期临床阶段。
轻中度特应性皮炎—JAK 抑制剂领域：相关产品主要为外用的乳膏、凝胶等制剂，整体临床 研发进展相对早期，均在 1、2 期临床开发阶段。
4.3.临床数据：IL-4R 单抗长期应用安全性良好，JAK 抑制剂起效快疗效好
4.3.1.诊断标准：主要根据 Hanifin-Rajka 标准和和 Williams 标准诊断
Hanifin-Rajka 标准关于特应性皮炎的诊断：3 条主要特征+3 条次要特征即可诊断为特应性 皮炎的诊断。 主要特征：瘙痒、典型皮疹形态与分布、慢性或慢性复发性皮炎、个人或家族特应性疾病史； 次要特征：干皮症、鱼鳞病、掌线纹过多、毛发角化病、速发型（Ⅰ型）皮肤试验反应、血 清 IgE 升高、发病年龄早、皮肤感染倾向、损伤的细胞介导免疫、非特异性手足皮炎倾向、 尿布皮炎、唇炎、复发性结膜炎、眶下皱襞、圆锥形角膜、前囊下白内障、眼眶变黑、面部 苍白、红斑、白色糠疹、颈前皱襞、出汗时瘙痒、不耐毛脂溶剂、毛囊周围角化、不耐食物、 环境或精神因素影响病程、白色划痕症呈迟发变白。
Williams 标准关于特应性皮炎的诊断：主要标准+3 条或 3 条以上次要标准即可诊断为特应 性皮炎的诊断。 主要特征：瘙痒； 次要特征：屈侧皮炎湿疹史，包括肘窝、胭 窝、踝前、颈部（10 岁以下儿童包括颊部皮疹）； 哮喘或过敏性鼻炎史（或在 4 岁以下儿童的一级亲属中有特应性疾病史）；近年来全身皮肤 干燥史；有屈侧湿疹（4 岁以下儿童面颊部/前额和四肢伸侧湿疹）；2 岁前发病（适用于 4 岁 以上患者）
4.3.2.评估标准：主要有 IGA、EASI、SCORAD 等评价指标
目前针对特应性皮炎常用的评分工具主要有研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)、湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)、 以及特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)等。
（1）研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)
研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)主要基于以下标准评分，分数越 高代表越严重： a) 0 分：无皮损，没有 AD 的炎症体征； b) 1 分：几乎没有皮损，仅有可察觉的红斑和丘疹/浸润； c) 2 分：轻度，轻度的红斑和丘疹/浸润； d) 3 分：中度，有中度的红斑和丘疹/浸润； e) 4 分：重度的红斑和丘疹/浸润； f) 5 分：非常严重，伴有渗出和结痂的严重的红斑和丘疹/浸润。
（2）湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)
湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI) 主要评估疾病程度和 临床体征，需要计算每个身体部位的面积分数确定皮损范围，计算每个 AD 症状的严重程度 得分确定严重程度；其范围在 0~72 分,得分越高表明病情越严重。
（3）特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)
特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD) 主要评估估疾病程度、临床 体征和主观症状（改良的客观 SCORAD 排除了主观症状），使用九分法则测量病变程度；根据 SCORAD 评分,将病情分为轻度(SCORAD：0~24 分)、中度(SCORAD：25-50 分)、重度(SCORAD：>50 分)，最高分为 103 分。
4.3.3.有效性数据：IL-4R 单抗、JAK 抑制剂疗效优异但 JAK 抑制剂起效更快
多项临床研究表明，IL-4R 单抗、JAK 抑制剂治疗中重度特应性皮炎疗效数据优异。对比多 项研究中中重度特应性皮炎治疗药物 IL-4R 单抗（赛诺菲的度普利尤单抗、康诺亚的 CM310、 康乃德的 CBP-201）、JAK 抑制剂（艾伯维的乌帕替尼、礼来的巴瑞替尼）以及 IL-13 单抗（LEO Pharma 的 Tralokinumab）在治疗第 16 周的疗效数据，从 IGA=0/1（IGA 0/1，即皮损完全清 除或基本清除的受试者百分比）、EASI-75（EASI 评分较基线降低≥75%的受试者百分比）两 个指标来看，高剂量 JAK 抑制剂在治疗效果上优于 IL-4R 单抗，IL-4R 单抗优于 IL-13 单抗。
两项头对头研究表明，JAK 抑制剂相对 IL-4R 单抗度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎效率 更高、速度更快。目前阿布昔替尼与乌帕替尼已分别针对度普利尤单抗开展了 JADE COMPARE、 Heads Up 的两项头对头 3 期临床研究，两项研究均显示出 JAK 抑制剂相对度普利尤单抗的优 势。
（1）阿布昔替尼 JADE COMPARE 研究：主要终点为 12 周的 IGA0/1 应答率、EASI-75 应答率， 两项指标中阿布昔替尼均优于度普利尤单抗， 第 12 周 IGA0/1 应答率方面阿布昔替尼 200mg 剂量组：阿布昔替尼 100mg 剂量组：度普利尤单抗组：安慰剂组分别为 48.4%：36.6%：36.5%： 14.0%，第 12 周 EASI-75 应答率方面阿布昔替尼 200mg 剂量组：阿布昔替尼 100mg 剂量组： 度普利尤单抗组：安慰剂组分别为 70.3%：58.7%：58.1%：27.1%。从阿布昔替尼、度普利尤 单抗开始用药后疗效对比来看，使用阿布昔替尼的组别相对度普利尤单抗组药物起效速度明 显更快。
（2）乌帕替尼 Heads Up 研究：主要终点为 16 周的 EASI-75 应答率，结果显示第 12 周 EASI75 应答率方面乌帕替尼显著优于度普利尤单抗，分别为 71%、61%。
此外，在针对轻中度特应性皮炎的治疗中 PDE4 抑制剂克立硼罗软膏已显示良好的疗效。从 已开展的多个 3 期临床数据来看，第 29 天主要研究终点，ISGA 成功（完全清除或几乎清除 且改善≥2 级）优于赋形剂组，第 29 天 ISGA 评分 0 分或 1 分的受试者比例优于赋形剂，实 现 ISGA 成功的时间早于赋形剂（p<0.001）。
4.3.4.安全性数据：IL-4R 长期安全性数据良好，JAK 抑制剂附有黑框安全警告
多项临床研究表明，IL-4R 单抗、JAK 抑制剂治疗中重度特应性皮炎治疗中安全性数据优异。 对比中重度特应性皮炎治疗药物 IL-4R 单抗（赛诺菲的度普利尤单抗、康诺亚的 CM310、康 乃德的 CBP-201）、JAK 抑制剂（艾伯维的乌帕替尼、礼来的巴瑞替尼）以及 IL-13 单抗（LEO Pharma 的 Tralokinumab）多项特应性皮炎临床试验的安全性数据，在整体 AE 发生率、SAE 发生率、因 AE 停药率、死亡率等安全性指标上，上述治疗药物均与安慰剂无较大差异。
两项头对头研究表明，JAK 抑制剂对比 IL-4R 单抗度普利尤单抗在安全性上各有优劣。目前 阿布昔替尼与乌帕替尼已分别针对度普利尤单抗开展了 JADE COMPARE、Heads Up 的两项头 对头 3 期临床研究，两项研究显示出 JAK 抑制剂与度普利尤单抗在不同安全性指标上各有优 劣。
（1）阿布昔替尼 JADE COMPARE 研究：低剂量组阿布昔替尼保持了与度普利尤单抗类似的良 好安全性，高剂量组阿布昔替尼的不良事件数量稍多。不良事件类型上阿布昔替尼以恶心和 鼻咽炎为最主要症状，度普利尤单抗则多出现结膜炎和鼻咽炎。
（2）乌帕替尼 Heads Up 研究：乌帕替尼各程度不良事件数略多于度普利尤单抗，但并不显 著，总体而言二者安全性相近。乌帕替尼主要的不良事件类型为粉刺，而度普利尤单抗常见 结膜炎。
阿布昔替尼与乌帕替尼等 JAK 抑制剂说明书中附有黑框安全警告，长期用药情景下使用 IL4R 单抗安全性可能更好。目前包括阿布昔替尼与乌帕替尼等 JAK 抑制剂的说明书中均有黑框 安全警告，警示使用 JAK 抑制剂可能导致严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件 和血栓形成等安全性事件；而 IL-4R 单抗度普利尤单抗无相关黑框安全警告，提示长期用药 情景下使用 IL-4R 单抗安全性可能更好。
4.4.市场空间：中性假设下国内中重度特应性皮炎市场至 2030 年有望达 291 亿 元
特应性皮炎治疗市场空间广阔，明星产品度普利尤单抗已成为重磅产品。特应性皮炎领域目 前最受关注的药物为度普利尤单抗，自 2017 年上市以来度普利尤单抗全球销售额增长迅速， 至 2022 年达到 82.93 亿欧元；在国内自 2020 年上市以来，度普利尤单抗样本医院销售额 也基本呈现逐季度增长态势，至 2023 年 Q1 销售额达 1.05 亿元。
中性假设下，我们预计国内中重度特应性皮炎市场规模至 2030 年有望达 291 亿元，核心假 设如下： 1）患者人数：中重度特应性皮炎人数参考 Frost & Sullivan 数据，根据 Frost & Sullivan 数据统计，2019 年中国 AD 患者人数已达到 6570 万人，其中轻症患者约 4750 万人，中重症 患者约 1820 万人； 2）具备较强支付能力的患者占比：考虑到自免疾病不同于肿瘤，经济收入较低的人口对其支 付能力有限，在此仅考虑城市人口；第六次全国人口普查显示，我国城市人口占比 63.89%。 3）IL-4R 单抗、JAK 抑制剂等创新药渗透率：参考赛诺菲 2022 年披露数据，IL-4R 单抗度普 利尤单抗在海外特应性皮炎患者中渗透率达 8%；考虑到前面我们已在整体患者群体中筛选了 支付能力较强的患者，因此保守假设至 2030 年在支付能力较强的城市人口患者中 IL-4R 单 抗、JAK 抑制剂等创新药渗透率可达 8%，中性假设可达 10%，乐观假设可达 12%； 4）年治疗费用：参考度普利尤单抗药品说明书以及治疗费用，300mg 一支约 3160 元，每两 周一支（首次使用需两支），预计患者平均用药 6 个月共用药 14 支，则全年治疗费用 4.4 万 元；考虑到未来该领域竞争格局较为复杂，预计未来将有 10 余款 IL-4R 单抗、JAK 抑制剂等 产品在国内获批上市，参考国内其他创新药（如三代 EGFR 抑制剂）的降价幅度，我们预计至 2030 年该领域年治疗费用有望下降至 2.5 万元/年。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
