大单品GLP-1：助力全球最大市值药企成长
礼来：业绩驱动近5000亿美元市值药企诞生：8月8日，礼来公布了2023年第二季度及上半年总业绩。数据显示，礼来上半年总收入 152.72亿美元，同比增长7%。其中第二季度收入为83.12亿美元，同比增长28%。做出主要贡献的产品之一为GLP-1双靶药物 Tirzepatide（替尔泊肽），Tirzepatide在2022年5月获FDA批准上市后持续放量，2023年上半年销售额为15.48亿美元。礼来预计这 款药物在2023年的销售额将突破40亿美元。礼来也在本次季度财报中更新了2023年业绩指引。其将业绩指引增加了22亿美元，预计 全年营收将达到334～339亿美元。受此催化，礼来股价大涨近15%，市值接近5000亿美元。
诺和诺德：司美格鲁肽CVOT数据抢眼，股价乘势而起：8月8日， 诺和诺德公布了心血管结局试验SELECT的主要结果。此项双盲试验 旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）在超重或肥胖合 并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中预防主要不良心血管事件 （MACE）发生风险的效果。该试验实现了主要目标，与安慰剂相 比，接受司美格鲁肽（2.4 mg）治疗的患者MACE降低了20%，具 有统计学显著性和优越性。司美格鲁肽在心血管结局研究（CVOT） 取得的优异疗效让外界对GLP-1类药物在更多适应症上在拓展更加 寄予厚望。受此催化，诺和诺德股价大涨17%，市值达到4313亿美 元。
诺和诺德：司美格鲁肽多点布局，打造GLP-1超级单品
全面打造超级单品：诺和诺德司美格鲁于2017年获批糖尿病，2021年6月获FDA批准用以治疗肥胖，司美分三个包装上市，分别为注 射剂Ozempic（糖尿病）、Wegovy（减肥）和口服片剂Rybelsus（糖尿病）。与第一代GLP-1药物利拉鲁肽相比，司美格鲁肽在减肥 效果和药频次上都有所改进，将其改造为可口服的片剂更是大幅改善患者依从性。
司美格鲁肽（Ozempic）：诺和诺德司美格鲁肽唯一在中国上市品种，适用于2型糖尿病和心血管风险治疗。2021年4月，Ozempic在 中国上市，并于2021年12月被纳入医保目录。2022年， Ozempic的中国收入为21.96亿丹麦克朗（约22.93亿元） 。
司美格鲁肽（Wegovy）：减肥适应症中国III期临床试验已完成，专利保护下短期内或无同类竞品。诺和诺德在中国开展了Wegovy针 对减重的III期临床试验，国内共入组300例受试者，并已于2022年8月完成试验，6月3日，其申报上市获CDE受理。司美格鲁肽在中国 的专利到期时间为2026年，虽多家开展类似药研究，但我们预计，专利到期前司美格鲁肽市场份额将由诺和诺德占据。
司美格鲁肽（Rybelsus）：口服优势巨大，有望进一步扩张减肥市场版图。2022年9月6日，诺和诺德司美格鲁肽片（Rybelsus）在国 内获批III期临床，用于治疗超重/肥胖适应症，口服药物有望凭借依从性取得一定的市场份额。 2023年1月12日，FDA已经批准了 Rybelsus®片剂7 mg或14 mg的标签更新，允许以前没有接受过糖尿病治疗的成年二型糖尿病患者作为一线治疗选择。
诺和诺德：司美格鲁肽显著降低肥胖/超重患者20%心血管事件风险
8月8日，诺和诺德公布了心血管结局试验SELECT的主要结果。此项双盲试验旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）在 超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中预防主要不良心血管事件（MACE）发生风险的效果。该试验实现了主要目标， 与安慰剂相比，接受司美格鲁肽（2.4 mg）治疗的患者MACE降低了20%，具有统计学显著性和优越性。
SELECT是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照III期试验，旨在评估司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比，在长达5年的时间里，作为 标准治疗的辅助用药，用于预防心血管疾病、超重或肥胖、无糖尿病史患者MACE发生风险。该试验招募了17604名年龄在45岁或 以上，患有超重或肥胖，并有心血管疾病(CVD)，无糖尿病史的成年人。试验的主要目的是证明相较于安慰剂，司美格鲁肽 （2.4mg）在降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的3个MACE发生率方面具有优势。
司美格鲁肽在心血管结局研究（CVOT）取得的优异疗效让外界对GLP-1类药物在更多适应症上在拓展更加寄予厚望。
礼来：度拉糖肽增长放缓，双靶点替尔泊肽接力
礼来两款GLP-1药物贡献可观营收。2023年2月2日，礼来公布了2022年财报，全年总营收285.41亿美元。GLP-1受体激动剂度拉糖肽贡 献了74.4亿美元收入，与2021年相比同比增长15%，成为公司当之无愧的业绩王牌。替尔泊肽（ GIPR/GLP-1R双重激动剂）2022年5月 首获FDA批准用于2型糖尿病，上市不到7个月就收获了4.83亿美元的销售额，取得亮眼表现，进一步助力礼来在全球减重降糖领域的领 先优势。
礼来：双靶点Trizepatide（GIPR/GLP-1R）激动剂效果优异
关键次要终点达到预设指标。体脂率：tirzepatide 组总脂肪量与总瘦肉量之比从基线的 0.93 下降到第 72 周的 0.70，而安慰剂组为 0.95 至 0.88，体脂率较大幅度改善。腰围: 所有治疗组的腰围都减少了，10 和 15 毫克剂量分别减少了19.4厘米（7.6英寸）和19.9厘 米（7.8 英寸）。
Trizepatide上市进度：FDA已批准其治疗2型糖尿病，在中国的糖尿病适应症处于申报上市阶段。Trizepatide在美国已完成针对2型 糖尿病和肥胖的III期临床试验，2022年5月13日，Tirzepatide（商品名：Mounjaro）获FDA批准上市，用于改善成人Ⅱ型糖尿病的血 糖控制。10月6日，礼来宣布，FDA已授予tirzepatide快速通道指定，用于治疗成人肥胖或超重以及体重相关的并发症。根据与FDA的 讨论，礼来将在2022年滚动提交tirzepatide针对成人肥胖或超重的上市申请。在中国，Tirzepatide针对2型糖尿病的III期临床试验已经 完成，并于2022年9月向CDE递交上市申请，针对超重/肥胖的III期临床试验正在进行中。
GLP-1类药物申报迎来爆发期，信达、华东医药、恒瑞领跑国内
国内GLP-1/ GLP-1R激动剂申报迎来爆发期。从IND申报数量来看， GLP-1类药物近三年临床申报已处于爆发期。2023年仅上半年 （截至2023年6月14日）临床申请数量就已超过2022年，足以窥见GLP-1类新药研发的火热。
国内多家企业布局GLP-1/ GLP-1R激动剂。截止2023年6月14日，国内已经申请临床及以上的GLP-1类药物一共99个，已经批准上市 的创新药10个，生物类似药仅有华东医药的利拉鲁肽。除了礼来、诺和诺德等国外巨头进军国内GLP-1市场外，国内药企也抢滩登陆持 续发力，目前华东医药、恒瑞医药在GLP-1类新药数量上领跑国内药企。
信达生物：减重控脂数据亮眼，玛仕度肽未来可期
Mazdutide（玛仕度肽，IBI362）同类产品中具有最优潜力。玛仕度肽是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合 物（OXM3），已于2022年10月4日进入三期临床阶段。2019年8月22日，信达与礼来签订授权许可协议书，信达获得IBI362在中国的开 发及潜在商业化权益。mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可 以改善葡萄糖耐量并减轻体重。除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide还可能通过GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。
Mazdutide II期临床试验低剂量队列显示出显著的减重效果。2022年6月，信达生物披露了Mazdutide在中国肥胖受试者中的II期临床研究 中低剂量队列（3.0mg、4.5mg和6.0mg）受试者的结果，在治疗24周后，3.0mg、4.5mg、6.0mg组受试者相比于安慰剂组，体重分别下 降8.3%、11.6%、12.6%。同时，mazdutide还可明显降低体重指数、腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量等。研究达到了 主要临床终点和所有的关键次要临床终点。公司于2022年10月开始积极推进mazdutide III期临床研究的开展。
华东医药：GLP-1类药物数量领跑，唯一上市国产利拉鲁肽
生物类似药进度领先，GLP-1数量领跑国内药企：目前华东医药已拥有9个GLP-1类药物，全球唯一两个获批减肥适应症的GLP-1类药 物公司均有生物类似药布局，且位于国内领先进度。2023年3月30日，公司利拉鲁肽注射液“适用于成人2型糖尿病患者控制血糖” 的上市许可申请获得批准，成为目前唯一上市的国产利拉鲁肽。此外，华东医药利拉鲁在肽肥胖适应症上也已经进入上市申请阶段。
GLP-1在研管线储备丰富，积极拓展海外临床：公司GLP-1小分子口服降糖药物储备丰富。授权引进的小分子药物TTP273用于治疗2 型糖尿病目前在国内已经处于II期临床阶段。自主研发的小分子药物HDM1002也已经进入2型糖尿病I期临床阶段，并于 2023 年 4 月 完成美国 IND 申请递交。除此之外，公司还有多个双/多靶GLP-1类药物早期项目布局肥胖适应症，其中与SCOHIA合作研发的GLP1/GIP双靶点激动剂HDM1003（SCO-094）已在英国进入I期临床，未来进展值得期待。
GLP-1口服药：小分子与多肽药物之争
GLP-1类药物主要适应症为糖尿病及肥胖等慢性病，口服制剂的巨大优势不言而喻，目前GLP-1类口服药物研发从成分类型上分类，能 够分成小分子和多肽两类：
多肽类药物：现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物，与小分子药物相比，多肽药物因其高选择性与高效性已在医药领域得到广 泛应用。但由于较差的药代动力学与有限的生物屏障渗透性等问题，多肽药物的口服生物利用度较低，其通常通过胃肠外途径给药。
药物设计复杂：各大药企在药物设计策略上通过不同的化学修饰对GLP-1进行结构修饰，从而达到持续激活GLP-1受体的作用。例 如，脂肪酸酰化、手性翻转、氨基酸替换等修饰方式的运用，来延长半衰期，优化药代动力学特性。
口服多肽改造成本高：诺和诺德口服司美格鲁肽片在原有司美格鲁肽分子基础上加入了吸收促进剂 SNAC，即 N-（8-[2-羟基苯甲酰 基]-氨基）辛酸钠，能提高胃内局部 pH 值，减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，又能促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子 的胃内吸收，使得口服给药后的司美格鲁肽生物利用度大大增加，但与此同时药企的研发投入与产品定价都将有所提升，产能问题也 将持续存在。
小分子药物：（1）口服生物利用度高，对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言口服给药的方式能够大大提高依从性；（2）小分子药物的 生产成本远低于生物技术品，生产工艺相对成熟；（3）小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好。多肽通常是起源于内源性物质，也就 是生物体本身产生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相对可控。从全球研发来看，多肽管线产品未能通过临床1期研究的情况极为罕 见。而小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应不得而知。
辉瑞：开发两款小分子口服药，Lotiglipron因肝毒性开发
辉瑞开发了两款口服GLP-1R激动剂，分别是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron。Lotiglipron在Danuglipron基础上优化的PF07081532具有更长的半衰期，支持每日一次口服使用。 Danuglipron减重效果良好：2023年5月22日，辉瑞口服GLP-1小分子激动剂danuglipron治疗糖尿病2b期临床数据发表在JAMA期刊 上。研究共纳入411例2型糖尿病患者，分成5个剂量组：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，均为每天两次，以及安慰剂组。经过 16周治疗，相对于安慰剂组，120mg剂量组的Hb1Ac下降1.16%，体重降低4.17kg。耐受性总体良好，但有相当部分患者因为副作用停 止给药。 Lotiglipron停止临床开发：2023年6月26日，辉瑞宣布终止 lotiglipron 临床开发，此决定是基于 1 期药物相互作用研究（C3991040 – NCT05671653 和 C3991047 – NCT05788328）的药代动力学数据，以及正在进行中的 I 期和 II 期研究中患者转氨酶升高的结果。
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