【德邦证券】医药行业深度：Argenx，在免疫蓝海市场孕育下一代大单品.pdf

2023-07-17

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01公司概况

公司发展历程：始于荷兰，奔向世界的大白马。Argenx于2008年在荷兰成立，2021年第一款产品VYVGART(efgartigimod)获批，2022年上市销售，第一年收入超4亿美元。扎根生物药：公司早期耕耘自免、肿瘤免疫，同时靠自主开发的生物药技术平台与多家大药企达成合作，是融资以外的主要收入来源。顺风顺水：efgar项目于2014年启动，一路进展顺利，作为FcRn的FIC品种，临床捷报频传，成为美股Biotech中的一匹白马。A pipeline in a drug：如今efgar靠单适应症拉动公司业绩高速增长。同时，公司正围绕该品种拓展至少13项适应症，可类比PD-1。其中包括患者群庞大、纯蓝海市场的长新冠适应症，也有多个“缺药”的罕见免疫炎症。

FIC免疫靶点多点开花：efgar之后，公司又开发了ARGX-117和ARGX-119，均为FIC品种，且都有a pipeline in a drug的潜质。有望助力公司成为新一代“免疫王者”企业。美股上市6年，涨幅达到1688%。上市首年迎捷报：公司于2017年在Nasdaq上市，IPO融资1亿美元。同年年底efgar首个适应症gMG临床验证成功，股价上升第一个台阶。3期成功准备步入商业化：2020年，efgar临床3期再出捷报，成为首个临床3期成功，且无严重副作用的gMG靶向药，股价再上一个台阶。产品上市首年大卖：2021年底VYVGART(efgar)获批上市。2023年3月公布2022年业绩(上市首年)该品种营收超4亿，当月股价再创新高。

产品商业化之前：公司主要营收来源为合作、授权等费用。2022年产品上市后公司仍需要大量的资金开发新适应症，及上市推广。因此暂未扭亏。VYVGART上市首年销售额为4亿：2023Q1收入2.18亿，环比增长26%。放量速度非常快，符合重症罕见病逻辑。销售管理费用的增长远低于收入：4个季度CAGR为10%。符合罕见病药物所需较少推广资源的逻辑。研发费用：2020年efgar进入临床3期尾声阶段，公司花费近1亿购买PRV 以加速上市，研发费用增长81%。而后2年因临床项目拓展及再次购买 PRV，公司持续加大研发投入。

美国占大头2023Q1 VYVGART美国区收入占比90%，环比增长23%。这主要是因为该品种最先在美国上市，同时定价最高，年费约22.5万。欧洲动力大：由于欧洲上市较晚(2022/8)，目前销售体量较小，2023Q1为1000万。但欧洲人口基数较大，因此增速较高，达到83%。日本虽是重要地区但市场较小：据日本厚生劳动省披露，VYVGART在当地售价为42万日元/剂，约等于美国定价1/2。gMG患者人数约2.9 万，不到美国的一半，因此增长相对较慢，2023Q1环比16%。

同类同市值级别公司中，Argenx员工数量最少：这和公司主要做罕见病药物有关，且市场竞争较小。这和明星biotech公司Vertex非常相似，也是在同样市值级别的公司中员工数最少的。二者市值/员工比例为：18.8 vs. 25.3，Argenx更胜一筹。二者不同点：Vertex核心品种Trikafta只有CF一个适应症，且市场上无一竞争对手。而efgar则有多个适应症需做临床试验。竞争格局上，与 efgar同样机制的品种有至少3个，其中竞争对手还包括强生这样的大药企。因此未来Argenx或有快速扩大人员的趋势。

02自身免疫炎症领域的蓝海市场

免疫炎症：大部分自身免疫炎症目前暂无特效/靶向药。未被满足需求巨大：全球已知的自身免疫病超过100种，已上市的大品种覆盖的适应症不超过30个。大适应症老药市场格局并非不可撼动：免疫疾病机制复杂，同一种疾病可能有多种发病机制，还有许多新靶点待开发。因此老药、新药可以共存，老药也有可能被新药颠覆。Off-label/IVIg替代空间大：目前有很多没有特效药的免疫疾病还需要用RTX offlabel搭配激素或CNI治疗。亦或是用产能有限的IVIg，美国IVIg市场大约100亿。除此之外，血浆置换法也有不错疗效，但该疗法不仅昂贵，且需在医院接受治疗，便捷性差。

03公司管线解读

研发策略两大方向：1）围绕efgar继续拓展适应症，目前除gMG外，共12个适应症进入临床阶段；2）继续在免疫炎症领域开发FIC差异化品种，如ARGX-117和ARGX-119。差异化竞争：虽然在免疫炎症领域同一个靶点可以治疗多个疾病，但公司优先选择相对蓝海、未被满足需求大、患者相对较少，且疾病机制清晰的适应症。这样一方面可以避免与大药企正面竞争，不用急于抢时间。另一方面可以快速验证靶点，加速研发并提升成功概率。2023H2公司管线中将有10大催化剂：其中值得重点关注的事件包括 1）efgar年内在欧洲多地区获批，2）ADDRESS和ADVANCE资料读出，3）PC-POTS验证性资料读出，4）ARGX-117首个临床资料读出。

全球1.6亿人有AAb相关自身免疫炎症：目前全球已知的自免疾病大约有100种，大约有5%的人口患有不同类别的自身免疫炎症。其中 40%(全人群2%)，相当于1.6亿人的自免疾病与AAb相关。急需特效药：目前这些疾病要么完全无药可治，要么现有药物疗效十分有限。例如，目前已上市重要免疫炎症药物大多靶向炎症因子或JAK通路。在VYVGART上市之前，并无一款药物直接作用于解决AAb。

AAb类别：我们身体里大部分AAb属于IgM，但导致自身免疫疾病的主要是IgG抗体，其病理机制包括直接裂解细胞，刺激炎症因子分泌等。FcRn延长IgG半衰期：IgG抗体不仅亲和力高，而且其半衰期是其他抗体的4倍以上，主要是因为FcRn对该类抗体起到了“回收再利用”的作用。若抑制其回收功能则可使IgG加速被清除。AAb介导的免疫炎症分为两大类：1）直接攻击靶点，有明确靶向性的，例如重症肌无力MG；2）抗体介导的更为复杂的免疫机制，例如免疫肠炎，类风湿性关节炎等。Argenx的核心品种VYVGART主要针对第一种大类。这类疾病目前缺乏靶向药，最常见的疗法包括激素、CNI、RTX、IVIg，血清置换等。

广泛适应症：由于efgar靶向FcRn，而非某个特定的AAb，因此理论上可治疗的适应症非常广泛。这就类似于肿瘤药中的PD-1和免疫炎症的TNF-a，单品种可治疗超10个大适应症。二者均成就了超百亿美金的大单品。如何选择适应症：Argenx作为刚进入商业化阶段的公司，并不适合在拥挤的赛道与大药企正面竞争。因此公司优先选择MG、ITP等差异化适应症，利用其罕见病、缺药等属性，开辟出一条具有商业化竞争优势的战略道路。积少成多：虽然罕见病单适应症人数较少，但总和不低，Argenx目前布局的13个适应症，美国患者人数合计超过140万，远超罕见病的<20万的标准。而且通常罕见病在无药可治的情况下发病率患病率会被低估。FcRn靶向药一大弊端：无法与其他IgG抗体药物联用。

ITP：AAb机制明确，当前新药治标不治本。疾病机制：自身免疫性出血性疾病，AAb攻击血小板，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。临床症状：该病临床表现为无症状皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血等。流行病学：国外成人ITP年发病率为(2~10)/10万，其中5%的患者有严重出血症状。全球16个主要医药市场合计约160万患者，美国约 5.7万患者。SOC：目前糖皮质激素是一线用药金标准。靶向性更好的CNI中，最常用的药物是RTX。虽然该品种并未获批ITP适应症，但其疗效优于糖皮质激素。缺乏广泛性靶向药：由于ITP发病机制的异质性，目前几乎没有适用于所有患者的靶向疗法。

新药开发思路：由于发病机制的异质性以及缺乏分类诊断手法，几乎所有患者都用同一套治疗方案，通过不断试错来找到最适合的疗法。疫情后，医学界对广谱CNI的治疗方案依赖程度逐渐减弱，更多寻求靶向性的免疫调节治疗方案。新一代免疫调节靶点包括补体通路上的C1、B因子，细胞间信号传导的BLyS，CD40L，BTK等等。对症方可降低感染风险：FcRn机制的药物对于ITP患者中由于AAb致病的患者属于对症下药，且并未观察到明显的感染风险。进入3期的品种：目前ITP研究进入临床3期的品种包括靶向FcRn的efgar、 rozanolixizumab以及赛诺菲的BTK抑制剂rilzabrutinib。3者临床2期应答率分别为53.8% ，>54.5%、40%(无安慰剂对照)。前两者临床2期表观疗效资料接近的情况下，efgar具备先发优势。

临床2期研究显示疗效明确且持久：血小板计数显著增加：少两次测量维持50×10^9/L，应答比例达到46.2%，对照组只有25%。治疗组出血症状比例也减少得更多：对照组初始有33%的人有出血症，到第50天时，出血症比例仍有25%；efgar治疗组(5 mg/kg)初始有46.2%的人有出血症，到第64天时，出血症比例降至7.7%。竞争对手中Rozanolixizumab疗效相当，但进度晚至少一年：临床2期单剂20mg/kg组血小板应答率为54.5%，可能与efgar相当，但缺乏安慰剂对照，不易横向对比。Efgar(ADVANCE)和Rozanolixizumab(myOpportunITy3)临床3期分别于2022年2月和12月完成，其中ADVANCE资料预计2023年下半年读出。虽具备先发优势，但2者皮下剂型获批时间仅相差7日。

BTKi安全性问题有待观察：抑制剂Rilzabrutinib临床2期单次应答率为40%，同样缺乏安慰剂对照组。目前临床阶段不止一个BTK抑制剂出现肝毒性问题，因此该类品种长期安全性有待观察，相比efgar，缺乏优势。

PC-POTS：新冠疫情催生巨大新市场。疾病科普：首次感染新冠肺炎后12周或更长时间还存在的、新发的或复发的一系列疑似关系到新冠病毒的健康问题组合。流行病学：患病率大约10%得过新冠的患者，全球约6500万患者，但由于目前统计不全面，实际发病率可能更高，比如占住院患者的50~70%，非住院患者的10~30%，甚至连接种过疫苗的也贡献了10~12%。临床症状：PC症状包括心脑血管(血栓)、代谢(糖尿病)、神经系统(脑雾)，以及其他暂时无法分类的症状，如ME/CFS乏力等大约200多种症状。发病机制理论：目前大部分机制还在研究/理论阶段，如1）体内留存病毒，2）免疫系统失调，3）体内微生物群失衡，4）自身免疫机制，5）内皮系统失衡，6）神经系统紊乱等等。

流行病学：约一半的PC患者有植物神经紊乱的症状，其中包括POTS占PC的比例高达67%。疾病症状：坐或站起来后心率的异常增加，属于心血管自主神经紊乱。站立10分钟后，若心率每分增加 30次以上，或心率增加至120bpm以上。发病机制：正常情况下，植物神经系统会在身体改变姿势时自动调节血管压力，保持血液上涌，但在 POTS状态下，植物神经调节功能失效，导致脑部血压降低，出发去甲肾上腺素分泌，心率异常升高。通常症状为头晕、头疼、出汗、恶心、记忆力和注意力变差，手脚发紫，焦虑感，胸痛，视野模糊等。SOC：治疗主要针对心血管症状，包括beta抑制剂、糖皮质激素、Cholinergic肌肉兴奋剂等。

相关AAb: 不少研究表明导致POTS以及一系列 PC症状的主要原因之一是新冠病毒诱导的AAb，包括抗GPCR，muscarinic acetylcholine，β2- adrenoceptor受体，adrenergic、antinuclear 等抗体干扰了身体正常机能。早在新冠之前就有Sage Journals文章研究显示自身免疫炎症和POTS有一定的相关性。此外，Nature文章研究表明，体内AAb含量与二次感染风险成正比。因此新冠诱发的AAb对人类健康可能会有长远的影响。

全球仅两款在研新药：目前全球专门针对POTS开发的新药非常少，其中针对AAb机制的药物仅efgar和Berlin Cures的BC007，一款抗 antiGPCR AAb 抗体药物。临床进度：efgar目前在临床2期POC阶段，该研究共入组42人，于2022年底启动，预计2023年11月初步完结，年底读出资料。Berlin Cures是2014年成立的瑞士非上市公司，BC007原本是为心衰开发的药物。新冠疫情爆发后，该品种通过同情用药发掘其对长新冠的治疗效果，因此公司于2023Q2启动了2期临床。预计2024Q1读出资料。

FcRn覆盖面更广：我们认为，FcRn能覆盖的AAb类别更广泛。长新冠，或是POTS相关的AAb不止GPCR一种，所以理论上FcRn疗效应该更好。此外，有研究表明长期使用高剂量IVIg对于包括POTS在内的长新冠有很好的治疗效果，进一步佐证广泛的抗体覆盖面的重要性。市场空间大：据公司资料显示，美国PC-POTS患者超过50万人，一旦POC成功，将有潜力成为efgar最大的适应症，且竞争格局极好。我们认为目前Argenx公司股价并未price in POTS适应症的预期，一旦POC成功，将成为巨大催化剂。

SS：短期无药可治，无治疗指南。短期无药可治：相比于其他自身免疫性疾病，SS的治疗尚未取得显著进展，全球没有药物获批SS，也没有基于高质量等级证据的治疗指南。由于发病机制较为复杂，针对新机制开发的药物较多：其中针对BTK、FcRn、CD40靶点都有两个及以上在研品种。同时，由于发病机制较为复杂，症状较多，我们认为未来的治疗方案将趋于多药联用，所以即便目前在研竞品多，但大多不构成直接竞争威胁。RTX疗效不佳：不同于前面的罕见免疫炎症，RTX在SS领域的临床大多以失败告终，IVIg的疗效主要表现在解决SS患者神经系统损伤方面。因此我们认为对efgar的单药疗效持谨慎乐观态度。

FcRn竞争格局：Efgar双重优势。FcRn vs B细胞靶向药：我们认为由于靶向FcRn是直接针对，且只针对AAb的机制，理论上比抑制B细胞整体功能的靶向药，例如CD19、 CD20抗体，或者BTK抑制剂，在安全性，疗效以及起效速度方面具备优势。FcRn vs C5：就目前已上市的靶向药来看，在MG适应症上FcRn机制明显优于C5。其他适应症还待观察。Efgar vs 其他FcRn药物：efgar并非抗体药物，它仅保留抗体与FcRn结合的片段，模拟天然抗体结合模式，降低药物对细胞正常功能的干扰。例如efgar并不影响体内血清蛋白含量，以及LDL正常代谢，因此患心血管疾病（副作用）的风险较小。相比之下，抗体类药物可能会干扰FcRn在体内的正常循环路径。从适应症布局来看，efgar现已布局13个适应症，高于ronzanolixizumab的5个， nipocalimab的10个，以及batoclimab的5个。且这4大品种的临床适应症也不完全重合，各有差异化侧重。从而降低了竞争冲击。

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