胰腺癌具有“三高三低”的特点， 到2030年我国新发人数达15万人
胰腺癌的诱因包括可避免的因素及不可避免因素
胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤。绝大多数胰腺癌开始于胰腺中的外分泌细胞的生长失控 ，胰腺的外分泌恶性肿瘤主要是来源于胰腺导管上皮的腺癌,大约占到胰腺癌的90%以上。 目前胰腺癌发生的诱因包含有： 可避免的因素：吸烟、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎，长期接触特定化学物质等； 不可避免因素：年龄、性别、种族、家庭遗传史等； 尚不确定的因素：饮食、缺乏锻炼、咖啡、酒精、某些情况下的胃部感染。
胰腺癌死亡率高，致死率居肿瘤第七位
根据Cancer Journal for Clinicians，胰腺癌发病率位于36种癌症中的第14位，但其死亡率却高居第7，极高的死亡 率反映了有效治疗药物的短缺，同时也呼唤新的治疗方案或治疗药物。
预计到2024年我国胰腺癌患病人数达12.7万人
中国胰腺癌患病人数由 2016 年的 9.8万人增至 2022 年的 11.9万人，复合年增长率为 3.3%。预计于 2024 年将增 加至 12.7万人，并进一步增加至 2030 年的 15.2万人，2024 年至 2030 年的复合年增长率为 3.0%。2022年，全 球胰腺癌发病人数达到约 51.2万人，预计于2024年有望增长至54.2万人，并进一步增至 2030 年的 63.9 万人。 胰腺癌具有“三高三低”的特点，“三高”即发病率逐年增高、复发转移率高和死亡率高；“三低”即早期诊断率低、 手术切除率低和5年生存率低。
胰腺癌早期发现率低下，临床就诊时大部分患者已属于中晚期
胰腺癌恶性程度较高，进展迅速，且起病隐匿，早期症状不典型，临床上早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低 的一种。临床就诊时大部分患者已属于中晚期。主要临床表现包括： 腹部不适或腹痛：是常见的首发症状。多不适加重。中晚期肿瘤侵及腹腔神经丛可导致持续性剧烈腹痛。 消瘦和乏力：80%～90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、乏力、体重减轻，与缺乏食欲、焦虑和肿瘤消耗等有关。 消化道症状：当肿瘤阻塞胆总管下端和胰腺导管时，胆汁和胰液体不能进入十二指肠，常出现消化不良症状。胰腺外 分泌功能损害可能导致腹泻。晚期胰腺癌侵及十二指肠， 可导致消化道梗阻或出血。 黄疸：与胆道出口梗阻有关，是胰头癌最主要的临床表现，可伴有皮肤瘙痒、深茶色尿和陶土样便。 其他症状：部分患者可伴有持续或间歇低热数胰腺癌患者仅表现为上腹部不适或隐痛、钝痛和胀痛等。易与胃肠和肝 胆疾病的症状混淆。若还存在胰液出口的梗阻，进食后可出现疼痛或，且一般无胆道感染。部分患者还可出现血糖异 常。
从指南看胰腺癌：化疗依旧主流，靶 向疗法方兴未艾
胰腺癌：化疗依旧主流，靶向疗法方兴未艾
手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去 手术机会。 近年来，基因学分子学检测技术的进步在胰腺癌发病机制、分子分型和药效等方面的研究中发挥了重要作用。基于 生物学标志物的靶向治疗、免疫治疗在胰腺癌临床应用初现曙光。然而，晚期胰腺癌可干预靶点比较局限。
Ⅰ、Ⅱ期胰腺癌使用手术切除，但超过80%的胰腺癌患者因病情较晚失去手术机会
手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手 术机会。外科手术应尽力实施根治性切除。 根治性手术切除指证： （1）年龄<80 岁，全身状况良好、多学科评估心/肺/肝/肾功能可以耐受手术。 （2）临床分期为Ⅱ期以下的胰腺癌。 （3）无肝脏转移，无腹水。 （4）术中探查肿物局限于胰腺内，未侵犯肠系膜门静脉和肠系膜上静脉等重要血管。 （5）无远处播散和转移。
晚期胰腺癌化疗占主导，靶向疗法发展方兴未艾
不可切除的局部晚期或合并远处转移的胰腺癌占比达80%，总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。目前，治疗 不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU/LV、顺铂、奥沙 利铂、伊立替康、替吉奥、卡培他滨。靶向药物包括厄洛替尼、拉罗替尼、奥拉帕利等。
化疗疗效有限，一线疗法的mOS仅6-9个月
身体状况较好的患者选择双药或三药的方案进行治疗，国内外均推荐首选吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或 FOLFIRINOX方案，但目前一线疗法的中位OS(Overall Survival,总体生存期),仅6-9个月。而单药方案（吉西他滨或 S-1（替吉奥））一般仅用于身体状况不佳的患者的姑息性化疗。但总体来看，目前一线疗法疗效十分有限，绝大多 数一线疗法的中位OS只有6-9个月。
靶向疗法方兴未艾，但可干预的靶点十分局限且突变率低
晚期胰腺癌可干预靶点比较局限，目前获批的靶向药物为基于BRCA1/2胚系突变(gBRCAm)的奥拉帕利等PARP抑制 剂、基于NTRK1/2/3融合的NTRK抑制剂以及基于EGFR敏感突变的厄洛替尼。但BRCA 1/2基因突变率仅4-7%， NTRK融合突变率不足1%。
BRCA与PARP抑制剂：“合成致死”
BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生作用的基因，其通过编码产生肿瘤抑制蛋白，从而在调节人体细胞的复制、遗 传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。
合成致死：PARP抑制剂可抑制PARP介导的DNA单链损伤修复过程，造成未修复DNA单链的大量积累，并与行进中 DNA复制碰撞，进一步形成致死性NDA双链断裂损伤。BRCA和PARP满足了“合成致死”的定义，当BRCA基因突变 时，DNA修复途径将依赖于PARP-1酶，而PARP抑制剂使得DNA无法修复最终凋亡，因此PARP抑制剂有望起到杀伤 肿瘤的作用。由于正常细胞中BRCA可修复NDA使细胞存活，因此PARP抑制剂可作为靶向药物，选择性地杀死BRCA 突变细胞。
PARP抑制剂与BACA1/BRCA2的合成致死机制为： （1）PARP抑制剂可与PARP竞争性结合，导致细胞内大量单链DNA损伤不能及时修复而堆积； （2）未被修复的单链DNA损伤会引发复制叉崩解并由此产生双链DNA损伤； （3）具有很强细胞毒性的双链DNA损伤在正常细胞内可通过BRCA1及BRCA2等因子共同参与介导的HR修复途径进 行准确修复； （4）在BRCA1/BRCA2缺陷性的肿瘤细胞内，双链DNA损伤无法修复，或由其他易出错途径修复，导致肿瘤细胞死 亡的概率极大增加。
MSI-H/dMMR：消化道肿瘤重要的生物标志物
人类的正常细胞具有能够发现并修复DNA复制和重组时产生的碱基错配的能力，即错配修复（mismatch repair; MMR）。MLH1、 MSH2、 MSH6、 PMS2是四种常见的MMR基因，如果其中之一发生遗传突变或体细胞突变或 MLH1基因启动子甲基化则有可能导致错配修复功能缺陷（deficient MMR, dMMR）。dMMR会使重复单位长度仅 有1-6个核苷酸的串联微卫星DNA序列复制错误不能够被修复，即产生微卫星不稳定（microsatellite instability; MSI），当复制错误大量积累后，就会产生微卫星高度不稳定（MSI-H），并有可能进一步诱发细胞癌变。 真实世界数据显示，消化系统肿瘤患者MSI-H比较常见，8.7%的结肠癌患者，5.8%的胃癌患者，2.6%的肝内胆管细 胞癌患者均为MSI-H。此外，还有9种其他类型癌症中也发现了MSI-H，例如肺腺癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌 等。
NTRK：融合突变比例低，但考虑到胰腺癌缺少驱动基因，仍然是重要的标志物
NTRK基因融合是全球首个也是目前唯一一个泛实体瘤靶向药物作用靶点。NTRK包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分 别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白。任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突 变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出 率在75%以上；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；在结直肠癌、 胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。
2021 ESMO大会摘要指出，中国患者进行NTRK基因检测的比例仅为1.3%，低于日本（3.4%）、法国（3.7%）、 德国（5.6%）等国家。JSCO、ESMO、ASCO、JSMO、TOS等协会专家共识推荐4类实体瘤患者进行NTRK基因融合 基因检测：①没有发现其他驱动基因突变/基因融合/扩增的晚期实体肿瘤患者；②晚期（不可切除或转移性）实体瘤 患者极有可能存在NTRK基因融合，特别是ETV6-NTRK3基因融合；③除上述以外的晚期实体瘤患者；④NTRK基因融 合发生率高的局部晚期肿瘤患者考虑术前免疫治疗。
创新药物研发迫在眉睫，康宁杰瑞、和黄 医药、再鼎医药等深耕胰腺癌创新疗法
胰腺癌前沿疗法一览
鉴于胰腺癌“三高三低”的特点以及临床缺医少药的痛点，一批企业相继开展胰腺癌创新药的研发，国内布局晚期胰 腺癌的企业包括百泰生物、康宁杰瑞、和黄医药、齐鲁制药、再鼎医药等。近年来，随着数据的逐步披露，我们预计 胰腺癌这一市场即将迎来破局药物。
NALIFIROX，改写一线胰腺癌的潜力药物
在2023ASCO GI上，研究人员观察了NALIRIFOX（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂）作为mPDAC患 者一线治疗的疗效和安全性。
符合条件的组织病理学/细胞学证实未经治疗的转移性PDAC患者被随机（1:1）在28天周期的第1天和第15天接受 NALIRIFOX方案或在28天周期的第1、8和15天接受白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2 （Gem+NabP）。按ECOG表现状态、地理区域和有无肝转移进行随机分层。主要终点为总生存（OS）；次要终点 为无进展生存（PFS）、总缓解率（ORR）和安全性。
研究共纳入770例患者（NALIRIFOX，n=383；Gem + NabP，n=387）。各组间基线特征平衡良好。中位随访时间 为16.1个月，共发生544起事件。
NALIFIROX组的中位OS为11.1个月，而Gem + NabP组的中位OS为9.2个月（HR 0.84 [95%CI：0.71~0.99]； P=0.04。PFS也显著改善（7.4个月vs. 5.6个月；HR 0.70 [0.59~0.84]；P=0.0001）。
与Gem+NabP相比，接受NALIRIFOX治疗的患者中出现频率≥10%的3/4级治疗出现不良事件（TEAEs）包括腹泻 （20.3% vs. 4.5%）、恶心（11.9% vs. 2.6%）、低钾血症（15.1% vs. 4.0%）、贫血（10.5% vs. 17.4%）和中性粒 细胞减少（14.1% vs. 24.5%）。
KN046，胰腺癌一线免疫疗法的潜在BIC药物
免疫疗法联合化疗对一些肿瘤已显示出疗效，但在胰腺癌中尚未获得类似的积极结果。KN046是一种新型重组人源化 双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。 在2021 CSCO上，康宁杰瑞披露了KN046联合AG方案治疗不可切除局部晚期（无法手术）或转移性胰腺导管癌患者 的初步效果。22例患者接受至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个 月无进展生存率（PFS-6M Rate）为62.3%；4例患者经4～6周期治疗后MDT评估达到手术切除标准并接受手术治疗。 与目前一线胰腺癌免疫疗法相比，KN046潜在疗效优势显著。 KN046联合AG方案一线治疗不可切除局部晚期（无法手术）或转移性胰腺导管癌的Ⅲ期预计于2023年Q3读出。
重点企业分析
康宁杰瑞：KN046，胰腺癌一线免疫疗法的潜在BIC药物
KN046 是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1/CTLA4 双特异性抗体，由采用机制不同的 CTLA-4 与 PD-L1 单域抗体融合组 成。为了进一步提升疗效与安全性，公司在研制 KN046 时采用了差异化设计： 精准靶向：PD-L1 单域抗体主导体内药物分布，由于 PD-L1 主要是表达于肿瘤细胞表面，因此 KN046 可优先靶向肿 瘤环境，减少不必要的药物与健康组织的相互作用。 不同的 CTLA-4 结合表位：相较于其他直接结合 CTLA-4 和 B7 配体以抑制其相互作用的 CTLA-4 抑制剂，KN046 的抗 CTLA-4 sdAb 主要结合界面外部并通过互补决定区(CDR)的空间位阻来阻断 CTLA-4/B7 配体之间的相互结合， 从而具备潜在更优的安全性。 完整保留 Fc 功能：KN046 保有完整的 Fc 功能,能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等,清除抑制 肿瘤免疫的调节性 T 细胞，从而提升肿瘤杀伤效果。
和黄医药：索凡替尼联合免疫疗法明日之星
索凡替尼是和黄医药自主研发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，可通过抑 制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激 因子1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼独特的双重机制能 产生协同抗肿瘤活性，使其为与其他免疫疗法的联合使用的理想选择。
呋喹替尼美国上市进程提速，有望于2023年下半年获批上市。和黄医药已于2022年12月19日向FDA滚动提交呋喹替 尼用于治疗难治性转移性结直肠癌的新药上市申请，并于2023年5月26日获优先审批，PDUFA日期为2023年11月30 日，上市进程提速。2023年1月携手武田，在全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产进程，全球化进 程提速。FRUTIGA取得阳性顶线结果，在二线胃癌中显示出显著的疗效和安全性优势。 赛沃替尼顺利纳入国家医保目录，有望加速放量。赛沃替尼是一款MET抑制剂，是国内唯一一款用以治疗MET-14外 显子跳跃突变非小细胞肺癌的小分子药物，竞争格局良好。赛沃替尼联用方案数据惊艳，联合奥希替尼治疗MET异常 、奥希替尼难治性非小细胞肺癌ORR达50%，该数据（SAVANNAH）预计下半年披露。赛沃替尼顺利纳入2022国家 医保目录，销售放量可期。 后期管线落地在即，新适应症蓄势待发。公司大力推进后期管线监管批准战略，2023年有望迎来多项NDA催化，包 括呋喹替尼二线胃癌、索乐匹尼布二线及以上免疫性血小板减少症、安迪利塞三线滤泡性淋巴瘤、索凡替尼日本桥接 研究。我们认为，后期管线的落地将进一步提升公司的盈利能力。
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