【西部证券】2023年医药行业中期策略报告：产品为核心，创新驱动的反转行情进行时.pdf

2023-05-09

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一、医药板块整体趋势平稳，子板块分化持续

1.1 疫情下医药制造业整体趋势平稳，利润降幅明显缩窄

2023 年 1-9 月医药制造业累计实现营业收入 18419.09 亿元，同比下滑 3.4%；累计实现利润总额 2560.10 亿元，同比下滑 17.5%。医药制造业整体持续下滑趋势，收入端和利润端均同比下降，但利润端降幅较 2022 年明显收窄。

1.2 行业盈利能力有所波动，长期成长性推高行业估值水平

2023 年前三季度医药板块收入端同比增速位于申万 31 个一级子行业中第 13 位，利润端同比增速位于申万 31 个一级子行业第 22 位，利润端受行业政策的影响，同比有所下滑。2023 前三季度上市公司医药板块（SW 医药生物）实现营业收入 18594.43 亿元，同比增长 2.90%；实现归母净利润 1591.04 亿元，同比下降 12.98%。2018、2019 年受商誉减值、带量采购政策影响，净利润出现非正常的负增长，但 2020 年起已恢复稳健增长，2022 年与去年同期相比基本持平。

2023 前三季度医药板块毛利率为 32.96%，同比下降 0.57pct；净利率为 9.04%，同比下降 1.73pct，但净利率较 2022 年全年水平上升 0.45pcts，主要受益于销售费用、管理费用的有效控制。2012-2017 年，医药板块毛利率和净利率持续上行，两票制的全国大范围施行以及原料药的提价进一步带动工业企业毛利率提升。但是 2018 年医药板块商誉减值较大，净利率出现明显下滑。2019 年受到带量采购等降价政策的影响，医药板块毛利率和净利率同比均出现下降。2020 至 2022 年随着带量采购的负面因素逐步消除，且疫情期间药企销售费用、管理费用大幅减少，行业盈利能力有所回升。

截至 2023 年 11 月 24 日，医药板块市盈率（TTM 整体法，剔除负值）为 28.8 倍，在 31 个申万一级子行业排名第 7 位，相对较高，主要因为医药行业长期价值明确，成长性强。

1.3 板块分化严重，中药表现较好

2023 前三季度从收入端及利润端横向对比来看，中药板块收入和利润端增长明显；基于前期 IVD 企业高基数，医疗器械收入和利润出现明显调整。预计 2024 年医药各子板块业绩普遍恢复。从Wind 营业收入及净利润一致预测情况来看，中药、生物制品经过 2022 年调整之后利润有望恢复高增长，医疗器械则由于前期高基数，板块利润可能出现明显下滑。展望 2024 年，经过前期调整，预计医药各子板块业绩普遍恢复，生物制品延续增长态势，医疗器械、医疗服务收入利润有望恢复高增长，化学制药及医药商业也有望实现业绩反转。

疫情后医药板块估值处于近年来低位。从市盈率角度来看，截至 2023 年 11 月 24 日，医药生物板块各个领域估值都低于历史平均水平，尤其医疗服务板块。一方面，受美国加息影响，全球生物科技类高风险投融资热情低迷，生物医药公司估值出现较大调整；另一方面，中美关系影响中国药企出海及中国 CRO 产业链海外收入，景气度有所回落；此外，近期受行业政策影响，医药反腐落地，部分医药上市公司业务开展受阻，市场情绪相对低迷。

1.4 医药行业基金持仓处历史低位，化学制药、中药仓位提升明显

医药行业基金持仓处历史低位。从公募基金持仓情况来看，2023H1 申万医药生物公募基金持股占比 11.98%，较 2022 年基本持平，整体处于历史较低水平。化学制药、中药仓位提升明显。分子板块来看，近年来医疗服务持仓自 2021 年较高水平持续下滑，目前处于历史中游水平；化学制药、中药持仓提升明显，但较历史持仓仍处于中下游水平；医疗器械仓位有所回落但仍处历史高位；生物制品、医药商业仓位相对稳定。

1.5 医保控费或是长期趋势，促进医药行业长期健康发展

我国医保收支增速基本匹配，近年我国医保资金健康状况持续改善。虽然医保缴纳出现波动、防疫相关支出增加，但医院日常支出也相应减少，整体的结余情况依然在增厚，2022 年当年和累计结余都创出新高。在长期控费的努力下，医保收支平稳，累计支出与当年基金支出比高，基金运行安全边际高。

过往 10 年收支结余率平均为 17.10%，2022 年收支结余率略超平均。近十年时间里累计结余翻了 5 倍，特别是在 2017 年 55 号文以及 2018 年国家医保局成立之后，年度结余大幅提升。即便是在疫情特殊情况下，虽然医保缴纳出现波动、防疫相关支出增加，但因为医院日常支出也减少了，所以整体的结余情况依然在增厚，甚至 2022 年无论是当年还是累计结余都创出了新高。2022 年医保基金的收支结余金额为 6266 亿元，本年收支结余率为 20.41%，高于历史平均。2022 年医保基金累计结余金额为 42541 亿元，年末累计结余同比增长 17.66%。

医药改革下，带动集采以价换量及医保“腾笼换鸟”。医保的支付金额和药品的市场规模都并没有减少，但控费和降价是真实发生的，有两种原因：一是“以价换量”，即销售额不变甚至继续增长，但单价下降就意味着药企需要生产更多的量来满足更多的需求，随之带来成本的提升，可能会摊薄利润；二是“腾笼换鸟”，即将医保资金按照临床价值和创新程度从低到高进行转移支付，包括但不限于从仿制药向创新药。

二、创新产业链：最符合医药产业趋势的投资方向

2.1 政策利好，由仿转创，腾笼换鸟大逻辑不变

2.2.1 医保支付精细化，创新产业链蓄势腾飞

带量采购范围逐渐扩大，集采品种平均价格降幅近 50% 迄今为止，医保局主导的仿制药带量采购已经进行了九轮，仿制药集采政策已常态化。 2018 年医保局首次在“4+7”个城市试点带量采购政策，随后在 2019 年对“4+7”带量采购品种全国扩面（第一批扩围），共涉及 25 个品种，平均价格降幅在 50%以上。随后多轮集采，对选中厂家和治疗领域继续扩围，产品数和采购额逐年增加。自第六轮集采开始，采购范围从小分子药品拓展至大分子生物类似物，第六轮集采为胰岛素专项，纳入二代、三代胰岛素，整体报量为 2.14 亿支，涉及金额约 170 亿元，包括 16 个通用名品种， 11 家企业的 42 个产品拟中选，拟中选产品平均降价 48%。第八轮集采共涉及 40 个品种 366 个品规，其中入选 27 个注射剂，25 个品种符合申报资格企业数大于等于 8，是历年来全国抗生素集采规模最大的一次，拟中选产品平均降价 56%。

医保谈判持续深入，简易续约规则明确药品降价预期医保谈判逐步常态化，入围品种价格降幅高度分化。自 2016 年国家启动首轮药价谈判至今，每年谈判一次已形成常态化机制。参与谈判品种也从 2016 年的 5 个增加至 2022 年的 147 个，累计已达 643 个，预计未来谈判品种数量仍会呈增加趋势。虽然历年来医保谈判价格平均降幅均在 50%左右，但品种间价格降幅高度分化。以 2020 年为例，多种 PD(L)-1 单抗药价降幅超过 60%，而该次谈判中唯一进入医保的丙肝药物盐酸可洛派韦降幅仅 16.26%。 2022 年目录调整申报药品共 343 个，其中首次参加谈判的目录外品种 198 个，恒瑞医药的 AR 抑制剂瑞维鲁胺和 CDK4/6 抑制剂羟乙磺酸达尔西利、真实生物的阿兹夫定片纳入医保；续约品种 145 个（含简易续约），恒瑞、百济、君实、信达 4 家 PD1 产品成功续约，其中，信达生物的信迪利单抗在原医保基础上新增胃癌和食管癌两项一线适应证，成为目前唯一的五大一线适应证均纳入国家医保目录的 PD-1。

简易续约政策确认成文，创新药续约降价预期温和。2022 年 6 月 29 日国家医保局发布了《2022 年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》，首次明确了简易续约规则，分为协议期到期医保适应症无变化和新增医保适应症两种情况。以新增医保适应症情况为例，医保局根据其新增适应症测算的医保基金支出增加比例（B 比值）和增加额，确定简易续约降价幅度，对纳入简易续约的品种，降幅最高不超过 25%。结果温和且预期清晰。

2023 年 7 月 4 日医保局发布《谈判药品续约规则》，在延续 2022 年依据 A/B 比值和医保支付规模确定较温和的降幅外，增加“4 年减半”和“上年扣减”表述，加码创新药医保支付倾斜，整个板块长逻辑再强化。对于连续纳入目录“协议期内谈判药品部分”超过 4 年的品种，支付标准在前述计算值基础上减半（简易续约第 2 章第 2 条）；2022 年通过重新谈判或补充协议方式增加适应症的药品，在今年计算续约降幅时，将把上次已发生的降幅扣减。

2.2.2 政策利好不断，创新环境持续优化

多项政策出台旨在提高审评效率国家频出创新产业链利好政策。自 2015 年来，国家食品药品监督管理局、国务院等不断出台新政策，涉及创新药研发、审评、注册、生产及上市后的支付等，对整条医药产业链进行了大刀阔斧的改革。2023 年以来更新发布涉及“突破性疗法（BTD）”加速审批、单臂注册临床（SAT）附条件上市、临床试验期间方案变更方面的指导原则，对有临床价值的创新药再开绿灯，缩短了临床开发时间、提高了临床开发弹性和成功率。

开辟新药审批绿色通道，包括加快临床急需药品审评、优先审评审批、IND 申请默许制、有条件加快突破性治疗药物审评等政策利好本土创新药快速获批上市。通过分别比较生物制品类和化药类新药 2010 年至 2022 年从 CDE 受理至批准上市所用时间，我们发现审批时长越来越短。新药从CDE受理至批准上市的时间从800天左右缩短至200-350天左右；新药从 CDE 受理至获批临床的时间从 600 天缩短至 100 天以内。2022 年，CDE 审批通过了 19 款国产 1 类新药（不含预防用生物制品），多项里程碑式批准引人瞩目，包括首款 PD-1/CTLA-4 双抗（卡度尼利单抗）、首款新型雄激素受体抑制剂（瑞维鲁胺）、首款防治尿结石症中药（广金钱草总黄酮胶囊）等，临床意义非凡。另一方面，《药品附条件批准上市技术指导原则》、临床默许等加快进口药上市速度，进一步促进国内企业创新药研发。

政策利好叠加基础医学发展，2022 年 IND 数量创新高从 2016 年起，CDE 受理的国产 1 类新药数量增势迅猛，2017 年起高速增长，其中生物药增速高于化药。政策宽松后，本土企业研发积极性高涨，研发投入增加，新药 IND 数量 2022 年同比 2021 年增长 35%。

2022 年后热门靶点扎堆现象有所缓解，靶点上更多企业关注难成药靶点药物开发，未来将成为小众细分领域龙头；成药机制（MOA）上百花齐放，双抗、三/四抗、ADC、双抗 ADC、CAR-T、PROTAC 各类药物快速推进。

2.2.3 国际化趋势显著，license in/out 常态化

国内药企 license in 常态化：国内药企通过引进海外企业早期或临床阶段项目，快速丰富公司产品管线，2022 年起引进数量同比下降，提示越来越多 pharma 开始转型创新，通过自研管线丰富产品矩阵。

国内药企 license out 数量质量双爆发：经过多年研发积累和技术平台搭建整合， 2020-2022 年对外授权的项目明显增加：2015-2019 年每年有不到 10 项对外授权，2022 年 60 项，项目数量呈上升态势。具体项目上，如康方生物 AK112 授权 Summit，科伦博泰 7 个 ADC 项目授权 MSD，交易总金额连续刷新记录高至超过 90 亿美金，体现 MNC 对中国药企创新能力的认可。授权时间上，和黄医药 2023 年 1 月将呋喹替尼海外权益授权武田，首付款 4 亿美金，交易时已进入 NDA 阶段，体现中国 Biotech 通过 BD 形式完成海外商业化创造利润的能力。

中国 BD 交易高度活跃：2022 年全球 BD 交易共计 741 起，涉及项目 909 个，协议总金额 1717 亿美元。其中涉及中国企业的交易 210 起，占比 28.34%。

2.2 创新药：由关注商业化放量转向关注商业化效能

随着荣昌生物、康方生物、诺诚健华、泽璟制药、神州细胞等多家 Biotech 自 2021 年首次实现产品商业化以来，对 Biotech 类企业的估值逻辑已经从主要根据平台及管线给予估值的方式向管线价值与商业化兑现能力兼顾。我们认为下一阶段的关注应从仅关注产品收入的兑现向整体商业化效能转变。具体要素包括：销售费用率（时序变化）与“可支配销售费用率”；药品定价（对标 SOC 费用和支付意愿）与销售人员人均单产；产品矩阵与商业资源可迁移性等。上述要素可归纳为商业化架构基建的平台价值。

按照 A 股的年报披露口径，附录中会对销售费用构成进行披露。我们定义销售费用中减去人员工资薪酬的部分为“可支配销售费用”。我们在上篇策略报告中已讨论过在处方药 “B2C2C”模式下，需要进行医生学术观念教育、支持上市后医学研究、开展患者教育服务工作等一些列工作重要性，以及医生的处方决策树，本部分不再赘述。因此“可支配销售费用”即为可用于上述商业化活动的费用，在商业实践中可以季度或年度为单位，“可支配销售费用”投放将对销售收入起到重要影响。

2.3.2 康方生物：双抗平台中国龙头，本土化营销团队商业化效能高

首发商业化双抗品种 AK104 持续高增长，23H1 销售 6.06 亿元，商业化团队持续完善：卡度尼利单抗（AK104）为国内首款 PD-1/CTLA-4 双抗，2022-06-29 获批，上市首 12 个月销售即超 10 亿元。公司商业化人员 23H1 末 753 人（上年同期 630 人）。 AK112 海外授权 summit，首付款已于 23H1 确认收入 29.15 亿元，为国内企业 License out 首付款最高记录。海外临床全球多中心三期迅速推进，其中 AK112 联合化疗用于治疗第三代 EGFR-TKI 经治 nsq-NSCLC 三期 HARMONi 研究已于 23M5 完成美国 FPI。合作方SUMMIT亦宣布将于23H2完成AK112联合化疗一线治疗sq-NSCLC三期HARMONi-3 研究的 FPI。

双抗平台技术优势，多癌肿差异化覆盖。AK104 已获批适应症为后线难治复发宫颈癌，双抗机制优势AK104在其他癌肿后线经治患者中仍然有效。1L宫颈癌22M6已完成入组， 1L 胃癌 23M3 完成入组，有望年内读出数据。AK112 在肺癌 1L，EGFR-TKI 经治、PD1经治三个适应症上获 CDE 突破性疗法认证，有望加速审评。其中 EGFR-TKI 经治 NSCLC 适应症23Q3申报NDA。PD-L1+一线NSCLC与K药头对头三期ongoing，主要终点PFS，统计学优效试验设计，值得期待。CD47 差异化设计，不引发红细胞凝集，多个治疗方案验证有效性和安全性双优。目前正在筹备全球多中心三期注册临床。涉足自免、代谢领域，产品已近商业化。AK102（PCSK9）治疗高胆固醇血症，2023M6 完成 NDA 报产。AK101（IL12）治疗银屑病 23M8 报产。其他产品加速推进临床开发，重点产品包括古莫奇单抗（IL17）、曼多奇单抗（IL4R）等。

2.3.3 三生制药/三生国健：rhTPO 工艺壁垒长期格局好；老牌自免龙头迎第二增长曲线

公司 TPO 为当今全球唯一商业化的重组人源产品。TPO 分子量大、糖基化位点多、细胞因子（而非单抗药物）结构不稳定，工艺壁垒高，预计长期竞争格局好。《CSCO2022 CTIT 指南》将 rhTPO 更新为一级推荐，进一步拓宽临床应用范围。人源化细胞因子相较小分子无肝肾毒性，临床实践中在除 CTIT、ITP 外的肝相关血小板减低、原发血液系统疾病等场景下均有急迫临床未满足需求。自免领域老产品稳定增长，新产品将上市。益赛普 23H1 收入 3.04 亿，yoy+25%，预充针新剂型 23M3 获批依从性优提供新增量。IL17 单抗（608）三期临床 23M4 完成入组，预计 23H2 读出数据；IL4R（611）治疗 AD 二期临床 23M8 达到临床终点；IL5（610）治疗嗜酸粒哮喘二期已完成入组预计 23H2 读出数据；IL1β（613）治疗急性痛风关节炎二期临床已达终点，23H2 递交三期临床 CDE-IND。

自免疾病为慢病用药，单患治疗费用相对低且分散下沉，因此判断未来销售峰值/营业利润更多看商业化要素：渠道触达与下沉、品牌认知和营销人才积累，三生国健 18 年自免领域积累，拥有较高的商业化团队基建的平台价值。

三、 CXO受益外包服务渗透率提升，行业维持高景气度

3.1 新药研发的卖水人，全球市场持续快速增长

CXO 行业是目前中国最具竞争力的服务外包行业之一，按照细分领域可以分为临床前 CRO、临床 CRO、CMO/CDMO 三大类。临床前 CRO 主要覆盖药物发现、临床前药效、药代及安全性评价等服务。临床 CRO 主要的服务内容为 I-III 期临床试验。CMO/CDMO 的服务重心则集中在药物研发过程中的定制化生产和上市后的商业化生产。总体看，CXO 行业的服务覆盖了从药物发现到临床试验到最终上市后的商业化生产。

全球药物研发需求不减，创新药获批数量不断增长。2015 年至今 FDA 平均每年获批新药数量约 48 个，预计 2023 年获批新药数量有望超过 50 个。其中细胞及基因治疗（Cell andGene Therapy, CGT）产品获批数量 2021 年、2022 年及 2023 年上半年分别获批 4 个、 5 个、5 个，后续 CGT 产品市场空间广阔。

美国制药研发规模占全球最大的市场，中国市场在研发开支方面仍有较大的增长潜力。根据弗若斯特沙利文预测，全球医药行业的研发投入主要来自于众多大型跨国药企，近些年增速保持平稳，2021 年的研发投入达到了 2,241 亿美元，随着中小型生物医药公司的快速发展，研发投入持续增长，预计到2030年将增长至3,821亿美元，年复合增长率为6.1%。美国制药研发规模占全球最大的市场规模，2021 年占比约为 43.5%。2021 年，中国制药研发投入总额为 319 亿美元，占全球药品研发开支的 14.2%。随着药物创新的需求增加、政策的鼓励加持、资金和专家的充足流入，预计 2030 年中国制药研发开支将达到 843 亿美元。

中国企业研发投入占比仍有提升空间，创新研发领域推动投入增加。根据弗若斯特沙利文数据，2021 年美国药企 17.4%的研发投入占比居全球（全球平均为 16.0%）领先水平，中国药企研发投入为 12.9%。后续肿瘤、mRNA 疫苗、细胞基因治疗、大分子生物药等热点研发领域的出现有望推动国内药企研发投入增加。根据弗若斯特沙利文测算，2017 年到 2021 年，全球医药研发外包服务(CRO)市场规模以 9.7%的复合增长率从490.3亿美元增加到710.1亿美元。随着全球药物研发需求逐年增长，预计在未来，全球医药研发外包服务(CRO)市场规模将会以 10.0%的年复合增长率于 2030 年达到 1,668.0 亿美元。

中小型制药公司成为推动行业发展主力，生产外包主流趋势。小型药企数从 2015 年 6013 家增至 2022 年的 11868 家，占总药企数比约 80%。由于没有时间或足够资本自行建设其研发项目所需的实验室和生产设施，而要满足短时间内研发及相关的需求，寻求研发和生产的外包服务成了其必要需求。

全球医药市场规模稳定发展推动 CDMO 行业，创新药占比约 70%。创新药市场规模远超仿制药及生物类似药市场规模，根据弗若斯特沙利文数据，2021 年创新药市场规模约为 9,670 亿美元，占全球医药市场总体的 69.0%，仿制药及生物类似药占比 31.0%。未来全球医疗技术不断突破，随着药物靶点和治疗方式的研究进展深入，创新药领域将涌现更多产品，预计在 2025 年和 2030 年将分别达到 12,227 亿美元和 15,455 亿美元。全球 CDMO 行业处于持续放量发展的趋势，中国 CDMO 市占率有望提升。根据弗若斯特沙利文数据，预计2025年全球CDMO市场规模将达到1,243亿美元，2030年将达到2,310 亿美元；中国 CDMO 市场规模预计 2025 年将达到 1,571 亿元，2030 年将达到 3,559 亿元。中国 CDMO 市场占比全球市场比重逐年增长，2017 年中国 CDMO 市场仅占全球 CDMO 市场总规模的 5.0%，到 2021 年已扩大至 11.6%，预计于 2025 年之后将占据全球市场超过五分之一的份额。

海外前三季度投融资水平同比提升，9 月药品投融资恢复显著。2022 年一级市场融资热情下滑，2023 年海外率先修复，国内相对滞后。根据动脉橙统计数据，2023 年前三季度全球融资额为 4015.04 亿元（不包含 IPO、定向增发和并购融资，下同），同比下滑 7.10%。其中，国内市场前三季度融资额为 790.06 亿元，同比下滑 35.28%；海外市场前三季度融资额达 3224.97 亿元，同比增长 3.99%。

四、GLP-1产业链价值分析

4.1 GLP-1药物市场规模

GLP-1 药物具备强效降糖疗效，与现有临床常用口服药物相比，GLP-1 没有低血糖和体重增加副作用，相反显示较好得减重效果。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速扩增，预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元，2030 年增至 407 亿美元。

4.2 全球主流GLP-1药物销售情况

2023 上半年司美格鲁肽合计销售约 92.2 亿美元，同比增长 87%，其中糖尿病用 Ozempic 销售额约 61.9 亿美元，口服剂型 Rybelsus 销售额 12.4 亿美元，同比增长 97%；减肥剂型 Wegovy 销售额 18 亿美元，同比增长 367%。2023 上半年主流 GLP-1 药物在减肥适应症的快速放量，销售额达 26.98 亿美元。

GLP-1 药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调 23 年全年业绩预期。2023 年 4 月 13 日，诺和诺德第一次宣布上调 2023 年营收和利润的增长预期。由于司美格鲁肽在第一季度的收入增长大大超过了之前的预期，诺和诺德预计按固定汇率计算的全年营收将增长 24%至 30%，此前为 13%至 19%；全年经营利润将增长 28%至 34%，此前为 13% 至 19%。中报出后公司再次上调全年指引，上调全年收入指引至 27%-33%，全年经营利润指引 31%-37%。8 月 8 日礼来发布 Q2 财报，23H1 公司整体营收 152.72 亿美元，同比增长 7%。上半年重磅品种 GLP-1/GIP 双靶点激动剂 Tirzepatide 销售额 15.48 亿美元（去年 22 全年 Tir 销售额 4.83 亿美元，23Q1 销售额 5.69 亿美元，23Q2 销售额 9.82 亿美元），预计今年全年 Tir 销售额或超过 40 亿美元。

4.3 GLP-1药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向

国内 GLP-1 于糖尿病用药处于发展早期，提升潜力大。从药物市占率上来看我国糖尿病药物市场和全球市场的销售结构存在明显差异，国内目前双胍类，磺脲类和α-糖苷酶抑制剂等已上市几十年的传统口服药仍为主流，而在全球范围内以 GLP-1，DPP-4 抑制剂， SGLT-2 抑制剂新型药物为代表，这些新型药物进入国内时间较晚，在国内仍处于萌芽阶段具有较大提升空间。

GLP-1 减重等多适应症拓展，持续打开潜在市场空间。从治疗谱来看，GLP-1 偏前线治疗，使用人数更广，目前 GLP-1 在所有降糖药中使用的患者比例不高，但销售额占比凸显。此外，除糖尿病市场外 GLP-不断开拓减重、NASH、CKD、AD 等新的适应证，在减重上临床数据显示 GLP-1 效果佳，如已上市司美格鲁肽 68 周内减轻体重 18.2%，替尔泊肽 72 周减轻体重 22.5%，随着 GLP-1 的放量以及适应症扩展，未来或仍将有较大的潜在市场空间。

4.4 GLP-1制剂开发研究

4.4.1 GLP-1 单/多靶点研究

GLP-1 的信号通路：受体 GLP-1R 包含 130 个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构域结合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分，启动肽受体的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定 GLP-1R 的活性构象以触发细胞内信号激活。GLP-1R 激活后通过 Gs 蛋白促进 cAMP 的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。

GIP 信号通路：GIP 全称是葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由位于小肠近端的 K 细胞分泌，42 个氨基酸残基组成的多肽分子，GIP 是第一个被发现的肠促胰素，在人体的肠促胰素效应中 GIP 占比达到 2/3，高于 GLP-1。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人体 GIP 分泌的有效刺激物，GIP 把人体营养素摄入的信号分别传递给β细胞，α细胞直接调控机体的代谢，对于α和β细胞调节作用的比例，与摄入的营养物质成分相关，如果人体摄入的营养物质是以碳水化合物为主，GIP会起到直接作用被β细胞所感知，提高β细胞内cAMP的水平，呈现葡萄糖依赖性的促进β细胞的胰岛素分泌。

GCGR 信号通路：GCGR 是胰高血糖素受体，主要存在于肝脏，胰高血糖激活 GCGR 在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。《Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes》研究表明阻滞胰高糖素及其受体通路是改善糖尿病和胰岛β细胞再生的一种新机制，并提出肝脏来源的 FGF21 是β细胞再生的一种重要调节因子。

FGF21 靶点：成纤维细胞生长因子 21（FGF21）主要分泌部位在肝脏，早期研究表明 FGF21 是一种有效的代谢调节因子，可刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。该靶点的挑战主要在于天然 FGF21 分子量小，易聚集及 C 端不稳定，其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产相对困难，制约了其成药性。

4.4.2 GLP-1 口服剂型研究

目前 GLP-1 药物口服剂型仅诺和诺德 Rybelsus 获批，每日一次口服给药，Rybelsus 在 3 期临床试验中（PIONEER 系列试验）体现出相较于西格列汀、恩格列净以及利拉鲁肽和度拉糖肽等 GLP-1 注射液更优的控制血糖能力，在不同病程及血糖基线的糖尿病患者人群中，口服司美格鲁肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之间；Rybelsus 14mg 减重最可以达 4.1kg（降幅约为 4.7%）。

2018 年礼来以 5000 万美元首付款从日本 Chugai 公司买入口服小分子 GLP-1R 激动剂 Orfoglipron，此前礼来公布的 2 期结构显示，对于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言， Orforglipron 在第 36 周（9 个月）能使患者体重减轻 14%-15%，对于伴有 TDM2 肥胖患者，在第 26 周（半年左右）能减重 9.6%。目前礼来针对口服胶囊口服小分子 Orforglipron 已开展两项临床 3 期试验，其中 ATTAIN-1 计划入组 3000 人， ATTAIN-2 入组 1500 人，主要重点均为第 72 周体重与基线相比的百分比变化。

4.5 GLP-1多肽合成方法

目前已上市多肽药物如利拉鲁肽氨基酸片段长度 37 个，采用的生物合成法，司美格鲁肽严格意义上采用的是半生物合成，源于第 26 位赖氨酸接入了 C18 脂肪二酸侧链；礼来替尔泊肽采取的为固液合成法，氨基酸片段长度 39 个。

多肽原料药商业化生产可能涉及的成分有以下：（1）原材料部分：①氨基酸衍生物：重要是控制氨基酸的对映体杂质。如果不使用高质量的氨基酸衍生物，下游加工去除非对映异构体是极其困难的；②固相合成载体树脂；③溶剂。

（2）工艺设备部分：①固相反应器（300L-5000L），这些反应器需要在底部设置屏障，容纳树脂结合产物并防止进入废物，这种密封对于树脂洗涤步骤至关重要（洗涤过程可以自动化），通常采用聚丙烯膜。高效洗涤对于固相合成操作至关重要，去除前一个循环的脱保护化学物质以及偶联化学物质等，需要适当涉及试验测量洗涤步骤的效率，对于工艺质量和经济性重要；②质量参数检测 HPLC；③粗产物分离：离心机。（3）肽纯化：①色谱填料（反相介质填料，离子填料）；②色谱柱。

（4）冻干/喷雾干燥：将纯化肽水溶液转化为粉末，喷雾干燥隔离可产生 2.5kg/天的产能；冻干容量 800L/1000L 的冻干机可用于每次装载 30/60kg 每批次的产品，但是设备和能源成本昂贵。

4.6 GLP-1产业链全景图

GLP-1 上游原材料供应商-中游 CDMO 服务商-下游药企研发。公斤级别以上多肽 API 商业化生产涉及项目包括耗材相关、纯化环节、多肽原料药采购等；产业链外包服务看，国内 CDMO 公司如合全药业，凯莱英，九洲药业等搭建多肽团队及平台，提升 GMP 级别多肽产品交付能力。未来随着原研 GLP-1 药物专利到期，国内仿制药多点布局及多靶点创新药不断推进在研进展。

五、血制品：行业发展空间大，供给稀缺性突出

5.1 中国血制品行业仍处于快速发展期

中国血液制品行业仍处于快速发展阶段。血液制品起源于 20 世纪 40 年代，当时正值二战时期，受到血型匹配及保存运输等的限制，依赖输注全血来抢救伤员的方式已经无法满足需要，急需一种安全有效、体积小巧、便于储存运输的血浆容量扩张剂。在此背景下，各国学者、研究员纷纷加大对分离血浆蛋白成分的研究力度，以解决战争中输注全血的不便。在此背景下，美国哈佛大学的 Cohn 教授成功通过低温乙醇法从人血浆蛋白中分离出人血白蛋白，世界上第一种血液制品由此诞生。到 2012 年，在以美国为代表的发达国家，血液制品市场逐渐饱和，市场规模趋于平稳发展。而在中国，得益于市场的供不应求以及国家政策的推助，血液制品行业仍处于快速发展期。

“十四五”期间新建浆站审批有望放开，采浆量有望大幅提升。国内血制品供给仅来自于单采浆站，单采浆站的数量及单个浆站的采浆量决定了血制品行业的整体供给量，拥有更多浆站资源的血制品企业有望取得更大的市场份额。“十二五”、“十三五”期间，各省份新增浆站数量有限。“十四五”期间，为逐步实现血制品自主可控，国内对新建浆站审批有望逐渐放开，多省已出台新设浆站相关规划。云南省卫健委已公布《云南省单采血浆站设置规划（2021—2023）》，全省共设置单采血浆站 19 个。预计“十四五”期间新批浆站数量将显著增加。整体而言，政策向研发能力强、产品丰富度高、血浆综合利用率高的血制品头部企业倾斜，有利于行业集中度的提升。

5.2 血制品行业监管政策严格，准入难度大

新设浆站单位注册的血制品不得少于 6 个品种，新设浆站门槛进一步提高。2006 年卫生部颁发《单采血浆站转制的工作方案》，规定单采血浆站需由血液制品生产单位设置，具有独立的法人资格，其他任何单位和个人不得从事单采血浆活动，对新设单采浆站进行了限制。2008 年卫生部颁发《单采血浆站管理办法》，申请设置新的单采血浆站，血液制品生产的单位注册的血液制品不得少于 6 个品种，承担国家免疫计划的血液制品生产单位不得少于 5 个品种，且需同时包含人血白蛋白、人免疫球蛋白和人凝血因子类 3 大品类，新设浆站门槛进一步提高。从近 2 年新浆站批设情况上看，若是龙头企业单站采浆量的提升幅度不大，我国采浆量将维持个位数增速稳定增长。

疫后采浆显著恢复，批签发明显加速。疫后采浆显著恢复，根据中检院公示数据，2023 年 1-9 月批签发次数合计 6264 次，同比增加 35.4%。2023 年 1-9 月白蛋白批签发次数同比增加 33.8%，其中国产白蛋白增加 15.1%，进口白蛋白增加 45.4%；静丙整体批签发次数同比增加 47.5%；八因子同比增加 26.3%，纤原增加 16.0%，PCC 增加 36.5%；破免同比减少 16.9%，乙免增加 58.8%，狂免减少 13.6%。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）